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    分化型早期胃癌中腸母細(xì)胞表型的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險度及其與內(nèi)鏡切除術(shù)適應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)系

    2021-09-22 07:22:38汪靜皎黃丹丹楊樹東周志毅
    臨床與實驗病理學(xué)雜志 2021年8期
    關(guān)鍵詞:轉(zhuǎn)移率母細(xì)胞表型

    汪靜皎,黃丹丹,楊樹東,蔡 穎,郭 慶,周志毅

    早期分化型胃癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低,更適合內(nèi)鏡治療[1-2]。然而,早期分化型胃癌中存在較大的異質(zhì)性,部分仍存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險[3-4],需要尋找新的相關(guān)評估指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn),部分胃分化型腺癌具有腸母細(xì)胞表型(包括SALL4、AFP、GPC3等),并有高侵襲生物學(xué)行為,更易發(fā)生脈管侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,預(yù)后差[5-7]。目前,分化型早期胃癌的腸母細(xì)胞表型與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系,及其在內(nèi)鏡切除術(shù)適應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)中的臨床意義尚不清楚。本文采用免疫組化EnVision法檢測200例分化型早期胃癌中的腸母細(xì)胞表型,探討腸母細(xì)胞表型與分化型早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及內(nèi)鏡切除術(shù)適應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)系,分析其作為預(yù)測分化型早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移指標(biāo)的實用性。

    1 材料與方法

    1.1 材料收集2008年8月~2020年4月南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫人民醫(yī)院經(jīng)手術(shù)切除的200例分化型早期胃腺癌標(biāo)本,包括患者年齡、性別、腫瘤部位及大小、侵犯深度、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴管侵犯及HER-2表達(dá)(140例有HER-2表達(dá)數(shù)據(jù))。

    1.2 免疫組化采用免疫組化EnVision法染色,一抗鼠抗人SALL4抗體(1 ∶100)、GPC3抗體(1 ∶100)、AFP抗體(1 ∶100)、D2-40抗體(1 ∶100),HER-2單抗(4B5);DAB顯色。HER-2單抗購自美國Ventana Medical Systems公司,其余抗體均購自北京中杉金橋公司。

    SALL4表達(dá)定位于胞核,AFP定位于胞質(zhì),GPC3和D2-40定位于胞膜和胞質(zhì)。腸母細(xì)胞標(biāo)志物評估參考文獻(xiàn)[5],使用3級評分系統(tǒng):癌細(xì)胞不表達(dá)為陰性;1%~49%癌細(xì)胞陽性為局灶陽性;≥50%癌細(xì)胞陽性為彌漫陽性。胃癌腸母細(xì)胞表型判讀標(biāo)準(zhǔn):(1)SALL4彌漫陽性;(2)GPC3或AFP至少呈局灶陽性。滿足上述任一條件者歸為腸母細(xì)胞表型組;不符合上述任一條件,但SALL4局灶陽性者,歸為部分腸母細(xì)胞表型組;三者均陰性者歸為非腸母細(xì)胞表型組。使用Ruschoff/Hofmann法對HER-2染色進(jìn)行評分[8]。用D2-40標(biāo)記淋巴管侵犯。

    1.3 內(nèi)鏡切除標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)內(nèi)鏡切除標(biāo)準(zhǔn)[9-12]進(jìn)行判斷。(1)絕對切除標(biāo)準(zhǔn):黏膜內(nèi)分化型腺癌,無潰瘍,直徑≤2 cm;(2)擴(kuò)展切除標(biāo)準(zhǔn):①Ex-1:黏膜內(nèi)分化型腺癌,無淋巴血管侵犯(lymphovascular invasion, LVI),有潰瘍,直徑≤3 cm;②Ex-2:黏膜內(nèi)分化型腺癌,無LVI,無潰瘍,大小不限;③Ex-3:黏膜內(nèi)未分化型腺癌,無LVI,直徑≤2 cm;④Ex-SM1:黏膜下層分化型腺癌,直徑≤3 cm,侵犯深度≤500 μm。

    1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析,組間差異比較使用χ2檢驗或Fisher精確概率法。使用Logistic單因素和多因素回歸分析與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)的危險因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 分化型早期胃腺癌中SALL4、GPC3、AFP的表達(dá)本組200例分化型早期胃腺癌中有18例SALL4陽性,其中10例呈彌漫陽性,8例呈局灶陽性;GPC3和AFP陽性者分別有4例和1例,均為局灶陽性(圖1)。其中1例SALL4及GPC3同時陽性,另有1例SALL4及AFP同時陽性。本組13例歸為腸母細(xì)胞表型組,8例歸為部分腸母細(xì)胞表型組,合計21例具有腸母細(xì)胞表型,占總例數(shù)的10.5%(21/200);179例歸為非腸母細(xì)胞表型組。

    2.2 腸母細(xì)胞表型的組織學(xué)形態(tài)及其與臨床病理特征的關(guān)系具有腸母細(xì)胞表型病例的組織學(xué)形態(tài)示癌細(xì)胞呈管狀、篩狀或乳頭狀結(jié)構(gòu),癌細(xì)胞核呈中~高度的異型性,胞質(zhì)多為嗜酸性;其中1例表現(xiàn)為伴腸母細(xì)胞分化的胃癌,癌細(xì)胞具有透明或空泡狀的胞質(zhì)(圖2A),其余20例缺乏可識別性的形態(tài)學(xué)特征(圖2B)。

    腸母細(xì)胞表型與臨床病理特點的關(guān)系:具有腸母細(xì)胞表型與患者性別、年齡、腫瘤大小無關(guān)(P>0.05);腸母細(xì)胞表型組中位于上部胃者較少,潰瘍形成比率更高,腸母細(xì)胞表型組的HER-2過表達(dá)比例比非腸母細(xì)胞表型組高(P=0.047);具有腸母細(xì)胞表型(包括腸母細(xì)胞表型組和部分腸母細(xì)胞表型組)出現(xiàn)黏膜下層侵犯、淋巴管侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的頻率高于非腸母細(xì)胞表型組,而前兩組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。

    表1 早期分化型胃腺癌的具有腸母細(xì)胞表型與臨床病理特征的關(guān)系

    2.3 分化型早期胃腺癌的臨床病理與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性經(jīng)單因素分析顯示,患者性別、年齡和潰瘍形成與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無關(guān)。腸母細(xì)胞表型組和部分腸母細(xì)胞表型組的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為76.9%(10/13)和75.0%(6/8),均高于非腸母細(xì)胞表型組(23/179,12.8%)。前兩者合計16例發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,占比76.2%(16/21);前兩組之間差異無顯著性(P=0.920)。本組上部胃癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低于中部和下部胃癌,中部和下部胃癌患者之間差異無顯著性。此外,腫瘤大小和淋巴管侵犯也與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有密切關(guān)系(P<0.05,表2)。

    表2 早期分化型胃腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與臨床病理特征的關(guān)系

    將單因素分析中與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的6個因素(腸母細(xì)胞表型、腫瘤部位、大小、侵犯深度、淋巴管侵犯及HER-2表達(dá))納入多因素分析,結(jié)果顯示:具有腸母細(xì)胞表型、淋巴管侵犯及HER-2過表達(dá)是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立高危因素(表3)。

    表3 多因素分析與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的變量因素

    2.4 早期分化型胃腺癌中具有腸母細(xì)胞表型與內(nèi)鏡切除標(biāo)準(zhǔn)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系200例早期分化型胃腺癌:(1)腸母細(xì)胞表型組:13例中有11例不符合內(nèi)鏡切除標(biāo)準(zhǔn),占該組的84.6%(11/13);2例符合擴(kuò)展標(biāo)準(zhǔn),但已發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。(2)部分腸母細(xì)胞表型組:8例中有7例不符合內(nèi)鏡切除標(biāo)準(zhǔn),占該組的87.5%(7/8);1例符合擴(kuò)展標(biāo)準(zhǔn),但已發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。(3)非腸母細(xì)胞表型組:179例中有91例不符合內(nèi)鏡切除標(biāo)準(zhǔn),占該組病例的50.8%(91/179);88例符合切除標(biāo)準(zhǔn),僅1例出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。因此,具有腸母細(xì)胞表型病例中不符合內(nèi)鏡切除標(biāo)準(zhǔn)者比率高于非腸母細(xì)胞表型者(χ2=0.002);同時,在符合內(nèi)鏡切除標(biāo)準(zhǔn)的具有腸母細(xì)胞表型者,比非腸母細(xì)胞表型者更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(χ2=0.001)。符合擴(kuò)展內(nèi)鏡切除標(biāo)準(zhǔn)且發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者有4例,侵犯深度均為T1b(SM1),其中3例均具有腸母細(xì)胞表型(占75%,表4)。因此,腸母細(xì)胞表型應(yīng)提高相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn),可以避免給予內(nèi)鏡治療而導(dǎo)致淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶殘留的臨床風(fēng)險。

    表4 4例符合擴(kuò)展內(nèi)鏡切除標(biāo)準(zhǔn)且發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的腸母細(xì)胞表型的臨床病理特征

    ①A①B①C②A②B圖1 早期分化型胃腺癌中腸母細(xì)胞表型:A.SALL4呈陽性;B.GPC3呈局灶陽性;C.AFP呈局灶陽性,EnVision法 圖2 A.具有腸母細(xì)胞表型的組織學(xué)形態(tài):伴腸母細(xì)胞分化的胃癌,癌細(xì)胞具有透明或空泡狀的胞質(zhì);B.腸母細(xì)胞表型呈普通腸型形態(tài),缺乏可識別性的形態(tài)學(xué)特征

    3 討論

    本組200例分化型早期胃腺癌中有10.5%(21/200)具有腸母細(xì)胞表型,其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高于非腸母細(xì)胞表型者(76.2%vs12.8%),是分化型早期胃癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立高危因素。因此,分化型早期胃癌中具有腸母細(xì)胞表型者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險更高,且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性者的腸母細(xì)胞表型比例較高,提示腸母細(xì)胞表型在評估此類胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時具有重要的臨床參考價值。

    鑒于腸母細(xì)胞表型與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān),對早期分化型胃癌評估其是否具有腸母細(xì)胞表型非常必要。大部分具有腸母細(xì)胞表型的分化型早期胃癌缺乏顯著的組織學(xué)特征,本組21例中僅1例具有特征性形態(tài),為伴腸母細(xì)胞分化的胃腺癌,其余20例與普通的腸型腺癌難以區(qū)分。因此,對腸母細(xì)胞表型的確認(rèn)主要依靠免疫組化檢測SALL4、GPC3和AFP表達(dá)。本組檢測的是外科手術(shù)切除的大標(biāo)本,部分病例僅局灶表達(dá)SALL4、GPC3或AFP,如果使用體積較小的胃鏡活檢標(biāo)本進(jìn)行檢測,即使未檢測到腸母細(xì)胞表型,在術(shù)后的大標(biāo)本中仍應(yīng)繼續(xù)檢測,以免漏診,這對于內(nèi)鏡切除治療的患者尤為重要。

    目前,日本胃鏡協(xié)會的早期胃癌內(nèi)鏡治療標(biāo)準(zhǔn)可明顯降低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險:符合絕對切除標(biāo)準(zhǔn)者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率幾乎為0[13-14];符合Ex-1、Ex-2者低于1%;然而,符合擴(kuò)展標(biāo)準(zhǔn)Ex-SM1者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率可升高至3%[15],此類患者在進(jìn)行內(nèi)鏡治療時評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險尤為重要。本組有4例符合擴(kuò)展胃鏡切除標(biāo)準(zhǔn)的患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,其中1例符合Ex-2;3例符合Ex-SM1,均具有腸母細(xì)胞表型的表達(dá)(占75%);提示符合Ex-SM1且發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的分化型早期胃癌中,具有腸母細(xì)胞表型者可能占有較大比例。對于侵犯黏膜下層的早期胃癌,檢測其是否具有腸母細(xì)胞表型表達(dá)可作為內(nèi)鏡治療標(biāo)準(zhǔn)的有益補(bǔ)充,有助于排除淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險較高的病例。

    本組中具有腸母細(xì)胞表型的分化型早期胃癌的侵犯深度更深,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率更高,說明此類胃癌在早期即具有較高的惡性程度和侵襲轉(zhuǎn)移能力。盡管其表現(xiàn)為高或中分化,但其具有高侵襲性,因此對于符合擴(kuò)展內(nèi)鏡切除標(biāo)準(zhǔn)的此類病例,有必要采取更嚴(yán)格謹(jǐn)慎的臨床措施,如更加密切的隨訪或考慮追加手術(shù)治療,或按照更為嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)評估是否適合內(nèi)鏡治療。

    一項研究顯示[16],在35例肝樣腺癌/具有腸母細(xì)胞分化胃腺癌患者中,各組織學(xué)成分的HER-2陽性率以普通腸型(48.1%)、腸母細(xì)胞分化(34.6%)和肝樣(25.0%)形態(tài)的順序遞減,但均高于對照組腸型胃癌(13.8%)。此外,HER-2陽性普通型胃癌發(fā)展成肝樣腺癌/具有腸母細(xì)胞分化胃腺癌的風(fēng)險高于HER-2陰性胃癌。本組也發(fā)現(xiàn)腸母細(xì)胞表型與HER-2表達(dá)/擴(kuò)增有關(guān)。根據(jù)癌癥基因組圖譜的分子分型,具有腸母細(xì)胞表型的胃癌通常被歸類為染色體不穩(wěn)定型[17],并且與患者預(yù)后不良相關(guān)。大多數(shù)HER-2擴(kuò)增的胃癌也屬于此型,表明HER-2陽性和腸母細(xì)胞表型胃癌有重疊[5]。染色體不穩(wěn)定型是最大的一組亞型,約占50%,具有較大的異質(zhì)性[18],有必要進(jìn)一步鑒別其中不同的生物學(xué)亞群,腸母細(xì)胞表型是其中具有侵襲性的一類,有必要將其應(yīng)用于病理檢查、指導(dǎo)臨床治療。

    綜上所述,少數(shù)分化型早期胃腺癌具有腸母細(xì)胞表型,與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān),是其獨立的危險因素。建議采取更嚴(yán)格的臨床措施或評估標(biāo)準(zhǔn),避免因內(nèi)鏡治療所帶來的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等臨床風(fēng)險。

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