安羅替尼聯(lián)合多西他賽二線治療驅(qū)動基因陰性非小細胞肺癌的療效和安全性*

臧煥平， 謝 強， 鐘愛虹， 朱金秀， 林 恒， 樂雨銀

福建醫(yī)科大學(xué)教學(xué)醫(yī)院福州肺科醫(yī)院腫瘤科，福州 350008

肺癌的發(fā)病率在全球惡性腫瘤中位于前列，其中非小細胞肺癌(NSCLC)占80%以上[1]。隨著靶向及免疫治療的發(fā)展，晚期肺癌患者的生存期較傳統(tǒng)化療時代明顯延長，但是由于腫瘤的異質(zhì)性及腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜性，仍不可避免會發(fā)生耐藥。

根據(jù)2020年中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)原發(fā)性肺癌診療指南，驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC患者的一線治療選擇較前增多，包括以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥化療聯(lián)合或不聯(lián)合抗血管生成或免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)治療，患者生存質(zhì)量及生存期較前均有獲益；二線可選擇多西他賽化療或ICIs治療[2]。由于免疫治療藥物的費用高昂及有可能發(fā)生危及生命的免疫相關(guān)不良反應(yīng)[3]，仍有患者二線選擇多西他賽化療。但多西他賽單藥二線治療的有效率不足10%，患者中位總生存期僅5～8個月[4]。如何提高多西他賽二線治療的療效，延長患者生存期為當(dāng)前臨床研究方向之一。

多項臨床研究表明，抗血管生成藥物聯(lián)合化療可產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用，延緩腫瘤耐藥[5]，可能與抗血管生成藥物可使腫瘤血管消退、密度降低、通透性增強，使化療藥物更易滲透至腫瘤病灶有關(guān)。安羅替尼(anlotinib)是新型小分子酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)，作用靶點多，可抗腫瘤血管生成、抑制腫瘤細胞增殖、促進腫瘤細胞凋亡，其為口服劑型，用藥方便，已在我國獲批用于晚期NSCLC的三線治療[6]。在聯(lián)合化療方面已有報道，安羅替尼聯(lián)合吉西他濱、順鉑一線治療晚期NSCLC可提高療效，降低胸腔積液中血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平，不良反應(yīng)無明顯增多[7]。有關(guān)安羅替尼聯(lián)合多西他賽二線治療驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC的報道較少，本研究進行了小樣本探索，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為單中心、開放性、隨機、對照研究，選取2019年5月至2020年3月由福建省福州肺科醫(yī)院腫瘤科收治的晚期NSCLC患者60例，按隨機數(shù)字表法隨機進入研究組和對照組，每組30例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～75歲，ECOG 0～1分；②經(jīng)病理學(xué)確診為NSCLC；③根據(jù)RESIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)，具有可測量病灶，對于既往接受過放療的病灶，只有當(dāng)放療結(jié)束3個月后出現(xiàn)過明確的疾病進展，才可被選為靶病灶；④EGFR、ALK、ROS1基因陰性；⑤經(jīng)過一線治療后發(fā)生疾病進展，分期為晚期或局部晚期；⑥預(yù)計生存期≥3個月；⑦主要器官功能及實驗室指標(biāo)符合要求。排除標(biāo)準(zhǔn)：①小細胞肺癌，包括小細胞與非小細胞復(fù)合型肺癌；②中央型、伴有空洞的肺鱗癌或伴有咯血(大于50 mL/d)的NSCLC患者；③有癥狀或癥狀控制時間少于2個月的腦轉(zhuǎn)移患者；④入組前4周內(nèi)接受肺野胸部放療或尚未從放療相關(guān)毒性中恢復(fù)的患者；⑤存在栓塞或活動性出血；⑥一線應(yīng)用過多西他賽或安羅替尼；⑦高血壓未控制；⑧妊娠及哺乳期女性；⑨具有不適合入組的其他情況，如伴有精神疾病、依從性差等。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審查批準(zhǔn)，所有患者和/或家屬治療前均被告知目前標(biāo)準(zhǔn)治療方案、替代治療方案及可能產(chǎn)生的不良事件，簽署知情同意書。

1.2 治療方案

研究組：多西他賽75 mg/m2，靜脈滴注1 h，d1，每21天為1個周期，4～6周期，聯(lián)合安羅替尼，12 mg/d，早餐前口服，用藥2周停1周，每21天為1個周期，至疾病進展或發(fā)生不可耐受的毒性反應(yīng)，如出現(xiàn)漏服，確認(rèn)距下次用藥時間<12 h時，不再補服；對照組：多西他賽75 mg/m2，靜脈滴注1 h，d1，每21天為1個周期，4～6周期。疾病進展后對照組可口服安羅替尼，兩組患者疾病進展后均可行其他抗腫瘤方案，所有患者均隨訪至疾病進展或死亡。治療藥物分別為多西他賽注射液(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，0.5 mL∶20 mg/支，國藥準(zhǔn)字H20020543)，鹽酸安羅替尼膠囊(正大天晴藥業(yè)集團，12 mg/粒，或10 mg/粒，或8 mg/粒，國藥準(zhǔn)字H20180002)。兩組患者化療前1 d開始每天口服地塞米松16 mg，連服3 d，并給予最佳支持治療。出現(xiàn)不良反應(yīng)者，予以對癥或降劑量或停藥處理。

1.3 療效及不良反應(yīng)評價

采用RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)[8]進行療效評價，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進展(PD)。其中CR為所有靶病灶消失，全部病理淋巴結(jié)(包括靶和非靶)短直徑必須縮小至<10 mm，4周后確認(rèn)；PR為靶灶最長徑之和(SLD)較基線縮小≥30%，4周后確認(rèn)；SD為介于部分緩解與疾病進展之間；PD為以最小靶灶SLD為標(biāo)準(zhǔn)，靶灶SLD增大≥20%，且絕對值增加≥5 mm，出現(xiàn)新的靶病灶或非靶灶持續(xù)明確的進展?？陀^緩解率(objective response rate，ORR)為(CR+PR病例數(shù))/可評價病例數(shù)×100%，疾病控制率(disease control rate，DCR)為(CR+PR+SD病例數(shù))/可評價病例數(shù)×100%。無進展生存期(PFS)指由開始用藥至有客觀證據(jù)證實的疾病進展，或任何原因引起死亡的時間，若在隨訪截止時患者未發(fā)生疾病進展或死亡，以最后一次評估的日期計算?？偵嫫?OS)指由開始用藥至患者死亡或最后一次隨訪或失訪日期。不良反應(yīng)采用CTCAE v4.03進行評價。全分析集(full analysis set，F(xiàn)AS)指所有經(jīng)隨機化分組、至少應(yīng)用了1次研究藥物的受試者。符合方案集(perprotocol set，PPS)指嚴(yán)格按照方案執(zhí)行試驗過程的受試者。研究中每2個周期復(fù)查胸部CT、腹部彩超、腦MRI、體表淋巴結(jié)彩超進行療效評價，每個周期完善血尿糞常規(guī)、糞隱血及血生化、腫瘤標(biāo)志物、甲狀腺功能、心肌酶、心電圖等相關(guān)檢查，必要時行心臟彩超、骨ECT、24 h尿蛋白測定，并進行體格檢查。本研究的主要觀察指標(biāo)為客觀緩解率(ORR)、疾病控制率(DCR)，次要觀察指標(biāo)為無進展生存期(PFS)、總生存期(OS)及安全性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0進行統(tǒng)計學(xué)分析，頻數(shù)資料用百分比(%)表示，頻數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier法，生存期組間比較采用Log-rank法，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

研究組和對照組的中位年齡分別為61(33～72)歲和58(36～75)歲，兩組患者的性別、年齡、病理類型、分期、遠處轉(zhuǎn)移情況、吸煙狀態(tài)、一線治療情況等基線特征具有可比性(均P>0.05，表1)。

表1 兩組患者基線資料Table 1 Baseline characteristics about the patients of the two groups

2.2 近期療效

研究組中位化療3個周期，安羅替尼中位口服7.4周期，對照組中位化療3個周期，對照組有13例疾病進展后口服安羅替尼，中位口服3.0個周期。兩組均無病例達到CR，但研究組ORR、DCR均高于對照組(均P<0.05)，見表2。

表2 兩組近期療效比較[n(%)]Table 2 Comparison of short-term efficacy between the two groups[n(%)]

2.3 無進展生存期

截止2020年6月10日，兩組病例均發(fā)生了疾病進展，無失訪病例。其中研究組有2例分別服用安羅替尼2個和3個周期后因經(jīng)濟困難停用，最佳療效均為SD，有1～2級乏力和食欲下降，無其他明顯副反應(yīng)。全分析集(FAS)研究組和對照組的中位PFS分別為3.61個月和2.28個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(HR=0.35，95%CI：0.19～0.62，P<0.01)，見圖1；符合方案集(剔除研究組2例因經(jīng)濟困難停服安羅替尼的病例，PPS)研究組和對照組的中位PFS分別為3.62個月和2.23個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(HR=0.32，95%CI：0.18～0.58，P<0.01)，與全分析集相近。研究組FAS中亞組分析腺癌和鱗癌的中位PFS分別為3.62個月和3.27個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(HR=0.93，95%CI：0.44～1.94，P=0.834)，見圖2；PPS中腺癌和鱗癌的中位PFS分別為3.70個月和3.27個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(HR=0.82，95%CI：0.38～1.76，P=0.593)，與全分析集相近。

2.4 總生存期

截止2020年6月10日，研究組有4例患者仍存活，其中1例接受ICIs聯(lián)合安羅替尼治療，1例接受ICIs聯(lián)合化療，2例口服安羅替尼，病情均穩(wěn)定，余26例疾病進展后僅接受了最佳支持治療，已死亡；對照組有3例仍存活，其中1例腦轉(zhuǎn)移患者疾病進展后選擇ICIs聯(lián)合安羅替尼治療，2例口服安羅替尼，病情穩(wěn)定，余27例死亡病例中的10例疾病進展后選擇安羅替尼治療，17例選擇最佳支持治療。全分析集(FAS)研究組和對照組的中位OS分別為6.00個月和4.40個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(HR=0.46，95%CI：0.26～0.81，P=0.002)，見圖3；符合方案集(PPS)研究組和對照組的中位OS分別為6.00個月和4.40個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(HR=0.44，95%CI：0.25～0.79，P=0.002)，與全分析集相近。研究組FAS中亞組分析示腺癌和鱗癌的中位OS分別為6.30和5.40個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(HR=0.87，95%CI：0.39～1.95，P=0.294)，見圖4；研究組PPS中腺癌和鱗癌的中位OS亦分別為6.30和5.40個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(HR=0.62，95%CI：0.23～1.47，P=0.223)。因兩組患者疾病進展后更換其他抗腫瘤方案病例較少，考慮研究組中位OS的延長主要為安羅替尼聯(lián)合用藥所致。

圖1 全分析集兩組無進展生存期Fig.1 Progression-free survival in FAS of the two groups

圖2 研究組全分析集亞組無進展生存期Fig.2 The subgroup analysis of progression-free survival in FAS of the study group

圖3 全分析集兩組總生存期Fig.3 Overall survival in FAS of the two groups

圖4 研究組全分析集亞組總生存期Fig.4 The subgroup analysis of overall survival in FAS of the study group

2.5 不良反應(yīng)及安全性

研究組的不良反應(yīng)有1～3級血液學(xué)毒性、1～2級手足皮膚反應(yīng)、食欲下降、乏力、高血壓、蛋白尿、咯血、高脂血癥，未發(fā)生甲狀腺及肝功能異常。對照組不良反應(yīng)有1～3級血液學(xué)毒性、1～2級食欲下降、乏力、手足皮膚反應(yīng)。兩組不良反應(yīng)經(jīng)調(diào)整劑量、對癥處理、必要時請皮膚科等相關(guān)科室診治均可緩解。研究組中有6例患者安羅替尼劑量下調(diào)至10 mg/d，研究組和對照組分別有6例和4例患者多西他賽劑量下調(diào)至60 mg/m2。兩組各不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異(均P>0.05，表3)，均無患者發(fā)生4級不良反應(yīng)和治療相關(guān)性死亡。

3 討論

非小細胞肺癌二線治療的經(jīng)典研究REVEL及LUME-Lung 1表明，抗VEGF受體(VEGFR)雷莫蘆單抗和小分子多靶點TKI尼達尼布聯(lián)合多西他賽二線治療NSCLC可提高療效[9-10]，但均未區(qū)分EGFR突變狀態(tài)，且雷莫蘆單抗需靜脈用藥，兩種藥物均獲批用于非鱗NSCLC，存在一定的用藥不便及局限性。

多項研究表明小分子多靶點抗血管生成藥物如索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼等，聯(lián)合化療或單藥用于晚期NSCLC在Ⅰ、Ⅱ期臨床研究中顯示出較好的抗腫瘤效應(yīng)，但Ⅲ期臨床研究中患者獲益不多，不良反應(yīng)明顯增加[11]。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況[n(%)]Table 3 The incidence of adverse effects in the two groups[n(%)]

安羅替尼是新型小分子TKI，可強效抑制VEGFR1～3、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)α和β、成纖維細胞生長因子受體(FGFR)1～4和干細胞生長因子受體c-Kit等多個靶點[12-13]，被用于肺癌、軟組織肉瘤、甲狀腺癌等多種實體瘤的治療[14]。Ⅰ期臨床研究顯示，安羅替尼血藥濃度呈非劑量依賴性，并最終確定給藥劑量為12 mg/d，口服2周停藥1周，避免藥物蓄積[15]。Ⅲ期隨機安慰劑對照研究ALTER0303顯示安羅替尼三線治療晚期NSCLC延長了PFS和OS，且EGFR突變組較野生組獲益更多[16]，貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇、卡鉑一線治療非鱗NSCLC的BEYOND研究也得出類似結(jié)論[17]，提示EGFR突變可作為預(yù)后的生物標(biāo)志物；亞組分析示腺癌PFS及OS均有獲益，而鱗癌及其他亞組PFS獲益更多。

有關(guān)安羅替尼聯(lián)合化療用于驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC二線治療的報道較少。趙論等[18]在《中華全科醫(yī)學(xué)》雜志上發(fā)表了關(guān)于安羅替尼聯(lián)合多西他賽二線治療無驅(qū)動基因晚期NSCLC的回顧性單臂臨床觀察。該研究顯示其中位PFS為4.5個月，長于本研究的3.61個月，考慮與其納入部分Ⅲb期患者有關(guān)，而本研究納入的均為Ⅳ期病例，且部分為多發(fā)遠處(腦、骨、肝等)轉(zhuǎn)移病例，總體預(yù)后不佳。吳炳群等[19]研究發(fā)現(xiàn)，腦、骨、肝及多器官轉(zhuǎn)移患者的中位生存期分別為6個月、5個月、4個月和3個月。本研究兩組中位OS均較短，考慮與以下因素有關(guān)：①入組均為Ⅳ期、驅(qū)動基因陰性人群，65歲以上病例占1/3左右，且包含一線應(yīng)用過其他抗血管生成藥物的患者；②治療藥物的副反應(yīng)如納差、手足皮膚反應(yīng)等影響患者持續(xù)用藥；③安羅替尼二線應(yīng)用未被納入醫(yī)保報銷范圍，且價格較高，經(jīng)濟負擔(dān)重，部分患者自行停藥(研究組中的2例，療效均為SD，無3～4級不良反應(yīng))；④一線應(yīng)用抗血管藥物的人群，血管靶向通路有被抑制可能。亞組分析示研究組腺癌的中位PFS、中位OS稍長于鱗癌，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，尚需擴大樣本量進一步研究聯(lián)合方案在不同病理類型晚期NSCLC人群中的療效差異；臨床也觀察到年齡小于65歲的患者聯(lián)合用藥耐受性好，療效也較好。

安羅替尼為多靶點抗血管生成藥物，毒副反應(yīng)與其他多靶點TKIs如阿帕替尼、尼達尼布等有所相似，如皮膚損害、胃腸道反應(yīng)、高血壓、蛋白尿、出血、乏力[20]。本研究中，部分患者因胃腸道反應(yīng)、乏力等下調(diào)劑量或暫停用藥，臨床中也觀察到安羅替尼下調(diào)至每日10 mg或8 mg聯(lián)合化療時患者耐受性較好。研究組發(fā)生的1～2級高血壓、咯血，給予降壓及止血等治療均能改善。研究組3級中性粒細胞減少的發(fā)生率稍高于對照組，考慮主要為化療藥多西他賽引起，予以重組人粒細胞集落刺激因子及下調(diào)劑量后好轉(zhuǎn)。郭運杰等[21]研究顯示抗VEGFR-2藥物阿帕替尼聯(lián)合多西他賽二線治療非鱗NSCLC對比多西他賽可延長PFS，而3級血液學(xué)毒性明顯增加。在LUME-Lung 1研究團隊的一項研究中，尼達尼布聯(lián)合多西他賽組3級及以上毒副反應(yīng)明顯增多，主要為腹瀉及轉(zhuǎn)氨酶升高[22]，說明不同的抗血管生成藥物作用于每個靶點的強度有所差異。

綜上所述，安羅替尼聯(lián)合多西他賽二線治療驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC在近期療效及生存期上均有獲益趨勢，同時，聯(lián)合用藥的不良事件相對增多，但均可管理。鑒于臨床條件所限，本研究尚存在不足之處，如非盲法、無安慰劑對照、樣本量小等。此聯(lián)合用藥模式還需擴大樣本量，謹(jǐn)慎選擇目標(biāo)人群，探索聯(lián)合用藥的適宜劑量，兼顧療效及安全性，并期待安羅替尼價格更加惠民，在延長生存期的同時，減輕患者經(jīng)濟壓力。