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    基于區(qū)塊鏈的臨床試驗(yàn)研究

    2020-11-20 02:13:54陳福興蘇文山
    關(guān)鍵詞:同意書知情臨床試驗(yàn)

    鹿 達(dá) 陳福興 蘇文山

    (第二軍醫(yī)大學(xué) 上海 200433)

    1 引言

    臨床試驗(yàn)是藥物研發(fā)的重要環(huán)節(jié),是保障藥物療效和安全性的重要手段。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)再現(xiàn)、數(shù)據(jù)共享、隱私保護(hù)以及受試者管理是當(dāng)前臨床試驗(yàn)研究過程中面臨的重要問題[1-2]。近年來國內(nèi)外發(fā)生多起臨床試驗(yàn)造假事件,其中包括人為數(shù)據(jù)操控、選擇性發(fā)表、設(shè)計(jì)和操作缺陷等,不僅誤導(dǎo)相關(guān)學(xué)術(shù)研究工作,還會(huì)造成公眾對醫(yī)學(xué)科研有效性的質(zhì)疑。區(qū)塊鏈?zhǔn)且环N新興技術(shù),2014年卡萊爾首次提出在臨床試驗(yàn)方案中使用區(qū)塊鏈來提高透明度和可信度的方法,為區(qū)塊鏈技術(shù)在臨床試驗(yàn)領(lǐng)域的應(yīng)用提供重要思路[3]。區(qū)塊鏈技術(shù)能夠改進(jìn)臨床試驗(yàn)研究的基礎(chǔ)技術(shù),研究人員之間、研究人員和受試者之間更加透明,從而提高臨床試驗(yàn)的可信度。在臨床試驗(yàn)中通過區(qū)塊鏈技術(shù)形成一個(gè)點(diǎn)對點(diǎn)(Peer-to-Peer, P2P)的網(wǎng)絡(luò),安全記錄臨床試驗(yàn)中發(fā)生的數(shù)據(jù)交互,實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)共享,試驗(yàn)數(shù)據(jù)透明且不可更改。本文將闡述以私有鏈為基礎(chǔ)的區(qū)塊鏈技術(shù)在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)公開、知情同意簽署、隱私保護(hù)、試驗(yàn)過程監(jiān)管等方面的應(yīng)用模式,旨在提高臨床試驗(yàn)的規(guī)范性和可信性[4-7]。

    2 目前臨床試驗(yàn)存在的主要問題

    2.1 數(shù)據(jù)缺乏可信性

    近年來國內(nèi)外多起以數(shù)據(jù)造假和選擇性發(fā)表為主的臨床試驗(yàn)造假事件引發(fā)公眾對臨床試驗(yàn)的偏見[8-11]。2014年7月《科學(xué)》(Science)雜志報(bào)道日本學(xué)者在抗高血壓藥物Diovan臨床試驗(yàn)中的數(shù)據(jù)造假[12]。數(shù)據(jù)的完整性、規(guī)范性、真實(shí)性是臨床試驗(yàn)的基本要求,完整性和規(guī)范性方面的問題主要是部分臨床數(shù)據(jù)缺失,不足以做出有效性和安全性的判斷,而真實(shí)性問題則涉及造假,包括編造、篡改、瞞報(bào)數(shù)據(jù)及原始數(shù)據(jù)無法溯源等。2018年7月我國市場監(jiān)督管理總局頒布《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》,進(jìn)一步規(guī)范臨床試驗(yàn)過程,細(xì)化申辦者、試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、藥監(jiān)部門在臨床試驗(yàn)質(zhì)量監(jiān)管中的任務(wù)和責(zé)任,但是人為管理手段并未消除數(shù)據(jù)造假隱患。

    2.2 知情同意過程不規(guī)范

    臨床試驗(yàn)和醫(yī)學(xué)科學(xué)進(jìn)步離不開患者參與,然而在以往的臨床試驗(yàn)中知情同意過程并不嚴(yán)謹(jǐn),部分參與臨床試驗(yàn)患者對試驗(yàn)過程、內(nèi)容并不清楚[13-15]。美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration, FDA)在研究報(bào)告中指出有近10%的試驗(yàn)在執(zhí)行知情同意過程中存在隨意擴(kuò)大信息獲取范圍、私自修改知情同意書等缺陷[16]。2016年1月法國一項(xiàng)新藥物(BIA 10-247)臨床試驗(yàn)在部分受試者出現(xiàn)神經(jīng)并發(fā)癥后并沒有征求再次同意就進(jìn)行接下來的試驗(yàn),造成1名受試者死亡、5名受試者出現(xiàn)神經(jīng)并發(fā)癥[17]。赫爾辛基宣言第25條至32條規(guī)定參與臨床試驗(yàn)必須獲得受試者同意,研究人員要將臨床試驗(yàn)?zāi)康?、方法、風(fēng)險(xiǎn)等內(nèi)容告知。在實(shí)際操作中受試患者群體龐大,IV期臨床試驗(yàn)對象要大于2 000例,獲取知情同意工作量較大,并且知情同意工作不是一次性而是反復(fù)的循環(huán)過程。因此亟需通過一種新的方法來提高臨床試驗(yàn)知情同意工作效率。

    2.3 試驗(yàn)方案執(zhí)行不嚴(yán)格

    臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格遵照前期制定的方案和計(jì)劃,然而在實(shí)際中許多臨床試驗(yàn)開展未能滿足方案要求。有學(xué)者回顧分析北京大學(xué)人民醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查情況,在17個(gè)現(xiàn)場核驗(yàn)項(xiàng)目中違背臨床試驗(yàn)方案的有8項(xiàng)。對北京市2008-2012年36家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的243次臨床試驗(yàn)的核查中發(fā)現(xiàn)31.7%違背試驗(yàn)方案,占問題總數(shù)的35.5%,包括受試者不符合準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)操作遺漏或不符合要求[18-19]。

    3 區(qū)塊鏈技術(shù)在臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用探討

    3.1 概述

    區(qū)塊鏈依據(jù)去中心化的程度不同分為公有鏈、私有鏈和聯(lián)盟鏈,私有鏈相比公共鏈更易于管理用戶和數(shù)據(jù)。對于臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù),僅對授權(quán)用戶可見是最理想的,每個(gè)臨床試驗(yàn)可以根據(jù)其協(xié)議制定不同規(guī)定,每家醫(yī)院也可以根據(jù)政策制定不同規(guī)定。因此在臨床試驗(yàn)中更適合使用私有鏈系統(tǒng)來提高安全性和提供更便捷的監(jiān)管。

    3.2 提高試驗(yàn)數(shù)據(jù)可信度

    區(qū)塊鏈技術(shù)確保臨床試驗(yàn)過程按照正確時(shí)間順序進(jìn)行,每個(gè)區(qū)塊鏈交易都被蓋上時(shí)間戳。每次信息產(chǎn)生和交互都進(jìn)行加密,確保數(shù)據(jù)完整性,限制數(shù)據(jù)偽造、美化等行為發(fā)生。在臨床試驗(yàn)開始前,研究組織方需要將臨床試驗(yàn)方案,包括研究類型、期望得到的主要和次要結(jié)果以及納入和排除標(biāo)準(zhǔn)等記錄在區(qū)塊鏈上,臨床試驗(yàn)的時(shí)間計(jì)劃和數(shù)據(jù)集也應(yīng)當(dāng)公開。整個(gè)臨床試驗(yàn)過程的每次信息產(chǎn)生與接收都記錄在區(qū)塊鏈上并加蓋時(shí)間戳,有助于避免與數(shù)據(jù)不可監(jiān)控相關(guān)的臨床試驗(yàn)典型問題,如選擇性報(bào)告結(jié)果、漏報(bào)(隱瞞)不顯著結(jié)果等,見表1。

    表1 區(qū)塊鏈技術(shù)用于提高數(shù)據(jù)可信性

    3.3 規(guī)范知情同意流程

    3.3.1 基于區(qū)塊鏈技術(shù)的知情同意過程 知情同意收集是一項(xiàng)動(dòng)態(tài)、多次的持續(xù)性工作。為保護(hù)患者權(quán)益,每次試驗(yàn)方案修改或發(fā)生特殊情況,如發(fā)現(xiàn)新的風(fēng)險(xiǎn)等,都應(yīng)再次征求受試者同意。知情同意書需要患者親自簽署并注明日期,重復(fù)征求患者同意較為繁瑣,應(yīng)以一種安全、不可偽造、可驗(yàn)證的方式儲(chǔ)存知情同意書并實(shí)時(shí)共享知情同意信息,同時(shí)要跟蹤患者以便于及時(shí)聯(lián)系,利用區(qū)塊鏈技術(shù)能夠較好地解決該問題。在基于區(qū)塊鏈技術(shù)的知情同意過程中,每名受試者具有一個(gè)私鑰以實(shí)現(xiàn)類似紙質(zhì)同意書簽名的功能,簽署日期會(huì)自動(dòng)記錄在區(qū)塊中。研究人員向受試者發(fā)送電子郵件,其中包含一個(gè)Web超鏈接,將受試者鏈接到知情同意書的界面。受試者只需點(diǎn)擊同意按鈕就可在區(qū)塊鏈上完成簽名并蓋上時(shí)間戳。每次協(xié)議更新時(shí),調(diào)查人員都會(huì)發(fā)送電子郵件,解釋發(fā)生的變化并征求患者意見,簽署修改后的同意書。該過程每一步都會(huì)同步到研究人員,只有顯示同意狀態(tài)的患者才能繼續(xù)進(jìn)行下一階段的臨床試驗(yàn),見圖1。

    圖1 知情同意過程區(qū)塊鏈工作流程

    3.3.2 患者端強(qiáng)身份認(rèn)證功能 在實(shí)際應(yīng)用中郵件驗(yàn)證雖然便捷但安全性和可靠性不足,確認(rèn)身份在這一過程中尤為關(guān)鍵??梢越梃b金融行業(yè)引入類似于“了解客戶”(Know Your Customer,KYC)規(guī)則,充分了解受試患者信息以提高驗(yàn)證的安全性和可靠性,或使用如USB密鑰之類的實(shí)體對象實(shí)現(xiàn)安全認(rèn)證接入。面部和指紋識(shí)別也是可選擇的安全認(rèn)證方式[16]。

    3.4 開展差異化隱私管理

    臨床試驗(yàn)應(yīng)做好患者隱私保護(hù)工作,然而中心化的數(shù)據(jù)庫一直存在患者隱私安全隱患。區(qū)塊鏈技術(shù)從技術(shù)層面提高患者隱私保護(hù)力度,區(qū)塊鏈數(shù)據(jù)庫中臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的調(diào)用需要驗(yàn)證,驗(yàn)證過程使用密鑰,每個(gè)用戶都有一個(gè)由公鑰和私鑰組成的唯一密鑰對。公鑰類似于區(qū)塊鏈系統(tǒng)中的用戶ID,因此沒有區(qū)塊鏈節(jié)點(diǎn)(臨床站點(diǎn))能夠識(shí)別患者身份。私鑰類似于用戶簽名。每個(gè)操作被發(fā)送到受試患者的公鑰并由發(fā)送方的私鑰進(jìn)行數(shù)字簽名。接收方需要通過檢查公鑰是否與發(fā)送方的數(shù)字簽名匹配來驗(yàn)證發(fā)送方身份。當(dāng)臨床試驗(yàn)發(fā)起者希望獲取受試者數(shù)據(jù)進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測時(shí),臨床試驗(yàn)管理部門需要驗(yàn)證試驗(yàn)發(fā)起者身份,區(qū)塊鏈可以幫助試驗(yàn)管理部門驗(yàn)證其公鑰和私鑰是否匹配,從而避免受試者信息外泄。

    3.5 加強(qiáng)試驗(yàn)過程管控

    3.5.1 提高試驗(yàn)數(shù)據(jù)來源和過程可信性 在區(qū)塊鏈系統(tǒng)上有一個(gè)編碼自動(dòng)執(zhí)行的計(jì)算機(jī)協(xié)議,即為智能合約。智能合約允許在沒有第3方的情況下進(jìn)行可信交易,可利用智能合約來提高臨床試驗(yàn)的規(guī)范性和可信性。由于每次臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的產(chǎn)生都記錄在區(qū)塊內(nèi)部,智能合約只接受直接從臨床試驗(yàn)站點(diǎn)發(fā)送的數(shù)據(jù),其他數(shù)據(jù)來源將被拒絕,確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。如果數(shù)據(jù)是偽造的,區(qū)塊鏈中每個(gè)后續(xù)用戶都可以檢測到數(shù)據(jù)不是直接從臨床試驗(yàn)站點(diǎn)發(fā)送的,該信息將不被接受。除在區(qū)塊鏈上歸檔臨床試驗(yàn)階段產(chǎn)生的數(shù)據(jù)外,還可將不同的臨床試驗(yàn)步驟鏈接在一起,使每一步都依賴于前一步。區(qū)塊鏈技術(shù)具有實(shí)現(xiàn)這些片段和鏈接過程的工具,進(jìn)一步減少人為誤差的發(fā)生。

    3.5.2 提高大批量受試者數(shù)據(jù)收集準(zhǔn)確性區(qū)塊鏈技術(shù) 用于臨床試驗(yàn)的最大優(yōu)勢在于試驗(yàn)發(fā)起者和監(jiān)管部門可實(shí)時(shí)接收來自不同受試者的原始數(shù)據(jù)。鑒于區(qū)塊鏈技術(shù)不能與區(qū)塊鏈系統(tǒng)以外的數(shù)據(jù)庫通信,可依托遠(yuǎn)程過程調(diào)用(Remote Procedure Call, RPC)服務(wù)器連接到不同臨床站點(diǎn)和受試者。RPC服務(wù)器上的程序能夠使用智能合約,收到來自智能合約的請求后,收集受試者醫(yī)療信息并將所需數(shù)據(jù)推送回智能合約。這一功能對于 IV期臨床試驗(yàn)尤為重要。IV期臨床試驗(yàn)受試者數(shù)量大,該階段不需要招募新的受試者,但需要從已經(jīng)服用新藥或治療的患者了解不良事件的最新情況。試驗(yàn)發(fā)起者和監(jiān)管部門能夠通過該技術(shù)持續(xù)監(jiān)測受試者并及時(shí)通知需要召回的受試者[20]。

    4 結(jié)語

    區(qū)塊鏈技術(shù)是臨床試驗(yàn)的一個(gè)重要突破,可以幫助構(gòu)建更透明、可驗(yàn)證的方法驗(yàn)證臨床試驗(yàn)的完整性、透明性和準(zhǔn)確性。未來通過將數(shù)據(jù)分析軟件與智能合約集成起來分析分布式數(shù)據(jù),能夠提高臨床試驗(yàn)和決策支持的效率。此外整合患者生成的物聯(lián)網(wǎng)數(shù)據(jù),如智能穿戴設(shè)備、家庭護(hù)理設(shè)備數(shù)據(jù),添加人工智能組件,實(shí)時(shí)監(jiān)測受試患者身體指標(biāo),有利于準(zhǔn)確完成臨床試驗(yàn)。

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