山莨菪堿聯(lián)合碘解磷定對(duì)急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者乳酸、NF-κB及內(nèi)皮功能的影響

瑪依拉·阿扎提，肖克來(lái)提·霍加合買提，彭鵬，高冉冉

研究顯示，我國(guó)每年農(nóng)藥中毒大約有500萬(wàn)人，病死率高達(dá)40%，口服農(nóng)藥自殺者占10%左右[1-2]。急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者還會(huì)出現(xiàn)一定程度的組織灌注異常和氧耗與氧供失衡，乳酸作為細(xì)胞無(wú)氧代謝的標(biāo)志物，可以用來(lái)評(píng)定患者組織灌注及氧代謝狀態(tài)[3]。目前臨床上多采用磷酸三酯酶、丁酰膽堿酯酶、洗胃取出污染源、肟類藥物及抗膽堿類藥物進(jìn)行治療，可以對(duì)急性中毒患者病情進(jìn)行有效控制，但容易出現(xiàn)諸多不良反應(yīng)，造成患者的二次損傷[4-5]?，F(xiàn)觀察山莨菪堿聯(lián)合碘解磷定對(duì)急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者乳酸、核因子活化B細(xì)胞κ輕鏈增強(qiáng)子(NF-κB)及內(nèi)皮功能指標(biāo)的影響，為臨床急救提供參考，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2009年2月—2017年3月新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院急救·創(chuàng)傷中心急診內(nèi)科收治的急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者128例作為研究對(duì)象，以隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組各64例。2組患者在性別、年齡、服毒至就診時(shí)間、中毒程度及中毒原因等臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者或家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 2組患者基線資料比較

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合《急診醫(yī)學(xué)》中關(guān)于急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②臨床資料完整。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心、肝、腎慢性并發(fā)癥者；②合并循環(huán)、呼吸功能衰竭者；③中毒至就診時(shí)間大于8 h者；④合并糖尿病、高血壓等疾病者；⑤近期存在使用免疫抑制劑、輸血、感染等對(duì)免疫功能、炎性因子水平產(chǎn)生影響的治療者；⑥妊娠、哺乳期患者；⑦依從性差，中途退出者。

1.3 治療方法 2組患者均給予常規(guī)治療：建立多條靜脈通道補(bǔ)液促進(jìn)毒物排泄，徹底清洗胃部，硫酸鎂導(dǎo)瀉處理，維持患者呼吸道通暢及循環(huán)功能正常，呼吸衰竭者給予呼吸機(jī)支持治療，保持機(jī)體電解質(zhì)酸堿平衡等內(nèi)科綜合治療。對(duì)照組患者予碘解磷定注射液(信合援生制藥股份有限公司生產(chǎn))2 g+0.9%氯化鈉注射液250 ml靜脈滴注，每12 h給藥1次，依據(jù)血清膽堿酯酶水平、臨床表現(xiàn)逐漸減量至停藥；硫酸阿托品注射液(天津金耀藥業(yè)有限公司生產(chǎn))0.5 mg靜脈推注或泵入；同時(shí)給予血液灌流清除血液毒物(最初24 h內(nèi)每8 h給予血液灌流1次，次日24 h內(nèi)每12 h血液灌流1次，第3天24 h內(nèi)給予血液灌流1次)；并嚴(yán)密觀察患者肝腎功能，如有腎功能衰竭及無(wú)尿等情況時(shí)需給予腎功能替代治療(CRRT)。觀察組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予山莨菪堿聯(lián)合碘解磷定治療：碘解磷定用藥同對(duì)照組患者，中毒24 h內(nèi)給予鹽酸消旋山莨菪堿(遂成藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))200～300 mg靜脈推注治療，根據(jù)患者病情變化給予阿托品，24 h以后停用阿托品，相關(guān)藥物用量減半；之后當(dāng)患者血清膽堿酯酶水平恢復(fù)至正常值50%時(shí)，給予鹽酸消旋山莨菪堿20～40 mg，最長(zhǎng)維持1周治療后停止用藥。

1.4 觀察指標(biāo)與方法

1.4.1 血清乳酸、膽堿酯酶測(cè)定：治療前后應(yīng)用血?dú)夥治鰞x(Rapidpoint 405，西門子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品有限公司)采取半定量檢測(cè)法對(duì)血乳酸(Lac)、膽堿酯酶水平進(jìn)行檢測(cè)。

1.4.2 血清NF-κB水平測(cè)定：治療前、治療1周后清晨抽取患者空腹肘靜脈血5 ml，按照人淋巴細(xì)胞分離液(北京索萊寶科技有限公司)說(shuō)明書，通過Ficoll密度梯度離心法對(duì)單個(gè)核細(xì)胞進(jìn)行離心分離，然后采用酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)NF-κB水平進(jìn)行測(cè)定，試劑盒購(gòu)于上海江萊生物科技有限公司，操作方法嚴(yán)格按照說(shuō)明書進(jìn)行。

1.4.3 內(nèi)皮功能指標(biāo)檢測(cè)：于治療前、治療1周后清晨空腹抽取患者靜脈血5 ml，離心得血清，冰箱-75℃保存待測(cè)。采用分光光度計(jì)( Alpha-1900SPlus型, 上海譜元儀器有限公司)間接比色法測(cè)量血清一氧化氮(NO)，放射免疫吸附法測(cè)定血清內(nèi)皮素-1(ET-1)，試劑盒均購(gòu)于上海晶抗生物工程有限公司，操作方法嚴(yán)格按照說(shuō)明書執(zhí)行。

1.4.4 記錄不良反應(yīng)：觀察記錄2組患者呼吸衰竭、腎損傷、肝損傷、肺部感染、中間綜合征等。

1.5 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參考《職業(yè)性急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒標(biāo)準(zhǔn)及處理原則》中關(guān)于急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：①經(jīng)過1周治療后，臨床體征癥狀消失，血清膽堿酯酶活力基本恢復(fù)正常者，為顯效；②經(jīng)過2周治療后，臨床體征癥狀消失，血清膽堿酯酶活力恢復(fù)效果較佳，為有效；③患者自動(dòng)出院或者死亡；經(jīng)過2周治療后，臨床體征癥狀無(wú)改善，血清膽堿酯酶活力恢復(fù)效果不佳，為無(wú)效。治療總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床療效比較 觀察組臨床治療總有效率為96.88%，高于對(duì)照組的81.25% (P<0.01)，見表2。

表2 2組患者療效比較 [例(%)]

2.2 2組治療前后血清乳酸及NF-κB水平比較 與治療前比較，治療1周后2組患者血清乳酸及NF-κB水平明顯降低，且觀察組降低較對(duì)照組更為顯著(P<0.01)，見表3。

表3 2組患者治療前后血清乳酸及NF-κB水平變化比較

2.3 2組治療各時(shí)點(diǎn)血清膽堿酯酶水平比較 治療后，2組患者血清膽堿酯酶水平逐漸升高，且觀察組患者各個(gè)時(shí)間點(diǎn)血清膽堿酯酶明顯高于對(duì)照組(P<0.01)，見表4。

2.4 2組治療前后內(nèi)皮功能比較 與治療前比較，治療1周后2組患者的血清NO升高，ET-1降低，且觀察組患者升高/降低幅度較對(duì)照組更為顯著(P<0.01)，見表5。

表5 2組患者治療前后內(nèi)皮功能指標(biāo)變化比較

2.5 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表6。

表6 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [例(%)]

3 討 論

急性有機(jī)磷中毒主要是由于機(jī)體內(nèi)部的乙酰膽堿酯酶與有機(jī)磷相結(jié)合，從而使乙酰膽堿酯酶的活性喪失，進(jìn)而造成乙酰膽堿不能被分解，在體內(nèi)大量積聚，相應(yīng)的神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)持續(xù)性的膽堿能沖動(dòng)，引發(fā)一系列中樞神經(jīng)系統(tǒng)、煙堿樣及毒蕈堿樣等先興奮后抑制癥狀，嚴(yán)重者可致使呼吸衰竭、昏迷甚至死亡[8-9]。有機(jī)磷農(nóng)藥具有較大的毒性，一旦中毒，相應(yīng)癥狀變化較快，不及時(shí)應(yīng)用生理拮抗劑可造成一定程度的支氣管堵塞或者痙攣，致使外周性呼吸衰竭[10]。有機(jī)磷農(nóng)藥中毒較為嚴(yán)重者，可因呼吸中樞抑制造成呼吸衰竭，嚴(yán)重者造成死亡[11-14]。臨床搶救時(shí)需要對(duì)患者進(jìn)行及時(shí)洗胃及相關(guān)對(duì)癥處理，盡快使用阿托品和碘解磷定是有機(jī)磷農(nóng)藥中毒搶救的關(guān)鍵[15-17]。NF-κB是一種存在于人體各種細(xì)胞胞漿中的重要轉(zhuǎn)錄因子，在促炎因子、轉(zhuǎn)錄因子、免疫受體、生長(zhǎng)因子、炎性介質(zhì)、黏附因子及急性反應(yīng)蛋白等表達(dá)過程中起著重要的作用，一定程度促進(jìn)患者乙酰膽堿酯酶活化[18]。當(dāng)機(jī)體循環(huán)灌注不足及組織缺氧時(shí)，糖酵解可通過對(duì)葡萄糖進(jìn)行分解產(chǎn)生大量能量，同時(shí)產(chǎn)生大量乳酸，造成血清乳酸水平升高。過量乳酸蓄積會(huì)引起機(jī)體酸堿平衡紊亂，導(dǎo)致乳酸中毒的形成[19-20]。另外，對(duì)于急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者，呼吸抑制及肺水腫常常會(huì)導(dǎo)致低氧血癥，組織缺氧可形成諸如氫過氧離子、羥自由基及超氧陰離子等自由基，一定程度加劇一系列自由基連鎖反應(yīng)的發(fā)生[21-22]。如不能及時(shí)將生成的自由基清除，其將與細(xì)胞膜上的多不飽和脂肪酸發(fā)生氧化反應(yīng)，損傷細(xì)胞膜。同時(shí)，過量自由基還可對(duì)肌漿網(wǎng)鈣的釋放和攝入產(chǎn)生影響，在鈣超載的發(fā)生過程中也發(fā)揮較為重要的作用，對(duì)大量細(xì)胞產(chǎn)生損傷，嚴(yán)重者甚至引起細(xì)胞死亡[23]。

表4 2組患者治療前后血清膽堿酯酶水平變化比較

本研究中對(duì)照組患者治療后血清乳酸、NF-κB、內(nèi)皮功能一定程度改善，這主要是由于碘解磷定的脂溶性相對(duì)較低，血藥濃度峰值持續(xù)時(shí)間在3 h左右，半衰期為1.0 h，正常劑量難以通過大腦屏障，對(duì)中樞系統(tǒng)的影響相對(duì)較小，只有在大劑量使用碘解磷定時(shí)，才會(huì)有部分藥物進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)[24]，故而本研究早期反復(fù)足量給藥，保證了機(jī)體的峰值血藥濃度持續(xù)時(shí)間，發(fā)揮一定療效，與Jariyal等[25]研究相符合。本研究結(jié)果提示，山莨菪堿聯(lián)合碘解磷定對(duì)急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者的治療效果更佳。這可能是由于山莨菪堿屬于M型膽堿受體阻滯劑，可對(duì)有機(jī)磷中毒引起的毒蕈堿樣作用進(jìn)行有效抑制，同時(shí)可興奮呼吸中樞，對(duì)部分中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀有效解除，使患者清醒[26]。有機(jī)磷中毒常規(guī)阿托品治療時(shí)，需要對(duì)患者進(jìn)行短時(shí)間內(nèi)多次反復(fù)靜脈或者肌注給藥，血藥濃度難以掌握，外加阿托品本身具有一定的毒性，使用不當(dāng)可加重病情[27]。而大劑量的山莨菪堿靜脈輸注治療可以更有效地解除毒蕈堿樣作用，對(duì)抗乙酰膽堿，減少阿托品用量[28]。另外，山莨菪堿不良反應(yīng)相對(duì)較小，在少量阿托品的協(xié)同作用下，可增強(qiáng)機(jī)體解毒作用，增強(qiáng)治療效果。

綜上所述，山莨菪堿聯(lián)合碘解磷定治療急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者，可以有效降低其血清乳酸、NF-κB水平，升高膽堿酯酶水平，改善機(jī)體內(nèi)皮功能，療效顯著，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

瑪依拉·阿扎提：論文撰寫,整理資料，分析資料；肖克來(lái)提·霍加合買提：收集整理資料，分析數(shù)據(jù)，圖表設(shè)計(jì)；高冉冉：收集整理資料，查找參考書籍及搜集參考文獻(xiàn)；彭鵬：修改總指導(dǎo)