兩種血液凈化方式對(duì)急性百草枯中毒血百草枯濃度及預(yù)后的影響

謝 婷，楊雪婷，宋孟龍，王建東，周 平

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院急救中心急診監(jiān)護(hù)室，四川 成都 610072)

百草枯是一種強(qiáng)效除草劑，由于使用安全、快速起效、使用成本低，因此自20世紀(jì)60年代以來(lái)在農(nóng)業(yè)上廣泛使用，然而自殺事件也常有發(fā)生[1]。百草枯中毒以急性肺損傷、肺纖維化、急性腎臟損傷和多器官衰竭為特征，死亡率高達(dá)60%～70%[2]。急性百草枯中毒常規(guī)治療方法通過(guò)洗胃導(dǎo)瀉減少毒物在胃腸道的吸收，反復(fù)使用抗炎藥物(如甲強(qiáng)龍)、細(xì)胞免疫抑制劑(如環(huán)磷腺苷)及抗氧化制劑減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)。由于缺乏特效解毒劑，早期血液凈化是清除血液中的百草枯的有效方法[3]，能夠有效降低血中百草枯濃度及清除炎性介質(zhì)以維護(hù)器官功能，提高百草枯中毒患者的生存率[4]，血液灌流(hemoperfusion，HP)降低血百草枯濃度在3小時(shí)能夠達(dá)到67%～83%[5，6]。但HP不能糾正水、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂，對(duì)肌酐(Cr)、尿素氮的清除作用甚微，持續(xù)靜脈-靜脈血液濾過(guò)(CVVH)在清除毒物的同時(shí)可清除體內(nèi)多余水分及炎性介質(zhì)，有效糾正酸堿平衡紊亂，有利于百草枯中毒患者的恢復(fù)[7]。但不同的血液凈化方式對(duì)百草枯中毒療效之間尚存在爭(zhēng)議[8]。本研究旨在分析HP與HP+CVVH對(duì)急性百草枯中毒患者血百草枯濃度及預(yù)后的影響。

1 資料及方法

1.1 一般資料選取四川省人民醫(yī)院急診監(jiān)護(hù)室2015年1月14日至2019年9月1日收治的急性百草枯中毒患者58例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①有明確的百草枯服用史；②尿液百草枯定性試驗(yàn)陽(yáng)性；③年齡>14歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重的出血傾向或者血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定不能耐受血液凈化治療；②既往有嚴(yán)重的肝功能、腎功能及血液系統(tǒng)疾??；③肝素或者低分子肝素過(guò)敏；④孕產(chǎn)婦；⑤拒絕血液凈化治療者。其中2015年1月14日至2015年11月19日患者27例為HP組；2015年11月20日至2019年9月1日患者31例為HP+CVVH組。兩組患者性別、年齡、服藥劑量、服藥到就診時(shí)間、服藥至血液凈化開(kāi)始時(shí)間、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、Cr、氧分壓(PaO2)、24小時(shí)APACHEII評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 HP組和HP+CVVH組患者一般情況比較

1.2 方法所有患者入院后立即洗胃(清水≥5 L)、吸附及導(dǎo)瀉(活性炭100 g和蒙脫石散18～30 g胃管注入，吸附胃內(nèi)的毒物，并予以20%甘露醇250 ml或者33%的硫酸鎂100 ml頓服導(dǎo)瀉，3～6 h一次，至到大便出現(xiàn)活性炭或者思密達(dá)的顏色)、水化(積極予以補(bǔ)液、利尿以加強(qiáng)毒物的排除)、使用免疫抑制劑(甲強(qiáng)龍80 mg q8 h，如果服毒量≥40 ml，予以甲強(qiáng)龍500～1000 mg/d×3天或聯(lián)合環(huán)磷腺胺10～15 mg/(kg·d)×2天沖擊治療，后面根據(jù)情況降階梯減量)、抗氧化治療、維持器官功能等對(duì)癥支持治療。并完善胸部影像學(xué)、肝腎功、血?dú)夥治隽私饣颊咔闆r。所有患者在入院后盡快(1～2 h)內(nèi)安置透析管。①HP組：入院后立即予以HA330中性樹(shù)脂吸附罐灌流一次，每8小時(shí)一次，連續(xù)3天，每個(gè)吸附罐使用2小時(shí)。②HP+CVVH組：入院后立即予以灌流一次后立即CVVH治療6小時(shí)，CVVH結(jié)束后再予以灌流1次，灌流結(jié)束后再予以CVVH治療，如此循環(huán)，連續(xù)3天。HA330中性樹(shù)脂吸附罐(珠海健帆生物科技有限公司)，血流速度150～200 ml/min，每個(gè)吸附罐持續(xù)2小時(shí)，前三天每天灌流8小時(shí)一次?？鼓绞剑旱头肿痈嗡?2000U/灌)。HP+CVVH組灌流同HP組，在灌流期間予以CVVH治療6 h，CVVH濾器為AV600 S(德國(guó)費(fèi)森尤斯公司)，CRRT機(jī)器為德國(guó)費(fèi)森尤斯公司機(jī)器，CVVH采用成品置換液(成都青山利康藥業(yè)有限公司)，治療劑量為25～30 ml/(kg·h)，血流速度為150～200 ml/min，抗凝方式為低分子肝素(首劑：60～80 U/kg，后追加2000 U q4 h)。

1.3 觀察指標(biāo)收集所有患者入院時(shí)年齡、性別、服毒量、服毒至就診時(shí)間、入院24小時(shí)APACHEII評(píng)分、入院時(shí)血清Cr、AST、乳酸(Lac)、PaO2，及入院0、8、24、48、72 h血百草枯濃度，肺部影像學(xué)改變以及隨訪記錄兩組3、30、60天的生存情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 23.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)設(shè)計(jì)樣本t檢驗(yàn)。非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以中位數(shù)(Q1，Q3)表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn)。分類資料以頻數(shù)表示，采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行分析。生存分析采用Log-rank檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血漿百草枯濃度比較HP組和HP+CVVH組在入院時(shí)(0 h)的百草枯濃度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組分別在8、16、24、48、72 h的血百草枯濃度較前一個(gè)時(shí)間點(diǎn)有明顯下降(P<0.001)，HP+CVVH組在8、16、24、48、72 h血百草枯濃度低于HP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 HP組和HP+CVVH組患者各個(gè)時(shí)間點(diǎn)血百草枯濃度比較 (μg/ml)

2.2 兩組生存率比較HP組和HP+CVVH組3天，30天，60天生存率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。HP組與HP+CVVH組中位生存時(shí)間分別為3天和30天，兩組60天生存曲線差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)圖1。

2.3 兩組肺部影像學(xué)比較住院期間，HP組患者12例(44.4%)出現(xiàn)肺部磨玻璃影，其中1例出現(xiàn)食管瘺，HP+CVVH組10(32.3%)出現(xiàn)肺部磨玻璃影，其中1例出現(xiàn)食道瘺合并右側(cè)氣胸。兩組出現(xiàn)肺部影像學(xué)改變的例數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P >0.05)，見(jiàn)表3。

表3 HP組和HP+CVVH組患者生存率及肺部影像學(xué)改變 [n(%)]

圖1 HP組和HP+CVVH組60天生存曲線

3 討論

在本研究中HP組和HP+CVVH組在入院后的8、16、24、48、72 h均能有效降低血百草枯濃度，與HP組相比，HP+CVVH組血百草枯的濃度更低。HP+CVVH組的中位生存時(shí)間長(zhǎng)于HP組，兩組患者在3、30、60天生存率以及60天生存曲線差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組患者中都有部分出現(xiàn)肺部影像學(xué)改變，嚴(yán)重者甚至有食管瘺或者氣胸的出現(xiàn)。

百草枯藥分子量為186D[9]，水溶性，與血漿蛋白結(jié)合微弱(6%)，表觀分布容積大(1.2 L/kg)，吸收迅速[10]，幾乎不能被腎小管重吸收，以原型的形式被腎臟有效清除，腎臟能夠有效清除血漿百草枯，同時(shí)急性百草枯中毒可以引起不同程度的腎臟損傷導(dǎo)致其清除的減慢[11]。理論上，HP、血液透析(HD)、連續(xù)血液凈化治療(CBPT)均可清除患者血液中的百草枯[12]。在本次研究中兩組患者年齡、服藥劑量、服藥至就診時(shí)間、服藥至血液凈化開(kāi)始時(shí)間、肝腎功能及入院時(shí)PaO2、Lac、24 h APACHEII評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組患者服藥至就診中位時(shí)間為6 h，入院后患者有不同程度的腎功能損害，HP組及HP+CVVH組均能有效降低血百草枯濃度，這與HP及CVVH對(duì)百草枯有效清除有關(guān)，而CVVH對(duì)水電解質(zhì)的維持及炎性介質(zhì)的清除更有優(yōu)勢(shì)，因此HP聯(lián)合CVVH能夠有效的防止毒素重吸收而“反跳”，避免血中百草枯濃度的再次升高[13]，因此與HP相比，HP+CVVH組血百草枯濃度更低。

百草枯口服2 h后即可達(dá)到血漿濃度的峰值，15～20小時(shí)后血濃度開(kāi)始下降，吸收后的毒物隨血液分布到全身各組織器官，由于百草枯具有“嗜肺性”，肺的百草枯濃度是血濃度10～90倍[14]，所以通過(guò)血液凈化雖然能有效的降低血百草枯濃度，但是百草枯器官組織濃度卻沒(méi)有降低，特別是肺部，肺部影像學(xué)的改變，也是百草枯中毒預(yù)測(cè)生存率的一個(gè)因素[15]。在本研究中，HP組肺部影像學(xué)改變的發(fā)生率為44.4%，HP+CVVH組為32.3%，兩組患者均有食管瘺的出現(xiàn)，這與患者最終致死性結(jié)局有關(guān)[16]，由于氧化應(yīng)激反應(yīng)的持續(xù)存在[17]，導(dǎo)致不可逆的肺損傷甚至多器官功能衰竭的出現(xiàn)[18]，這可能是兩組患者在3、30、60天生存率沒(méi)有差異的原因。因此在中毒后的早期就診、早期血液凈化(2～4 h內(nèi))[19，20]，肺中百草枯濃度未達(dá)到引起不可逆損害的峰值前是血液凈化的最佳時(shí)機(jī)，避免其它器官組織的濃度的進(jìn)一步升高，是提高生存率的重要因素。

雖然HP組和HP+CVVH組患者最終死亡率沒(méi)有差別，但是HP+CVVH組的中位生存時(shí)間長(zhǎng)于HP組，能有效避免患者在急性期的死亡，為后續(xù)有效治療的實(shí)施能帶來(lái)可能，但是否能進(jìn)一步提高百草枯中毒的存活率，需要進(jìn)一步的研究。