普拉克索、多巴絲肼初始單獨(dú)或聯(lián)合治療對(duì)帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀患者認(rèn)知功能和血液學(xué)指標(biāo)的影響

賴 瓊，趙曉玲，李 立，周詠梅，劉 艷

(成都市第三人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 610031)

帕金森(parkinson’ s disease，PD)是主要發(fā)生于中老年群體的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，患者主要存在肌肉強(qiáng)直、靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)緩慢、姿勢(shì)異常等運(yùn)動(dòng)癥狀及睡眠障礙、情緒障礙、認(rèn)知障礙等為主的非運(yùn)動(dòng)性癥狀，嚴(yán)重影響患者身心健康[1]。藥物治療史PD的主要治療方案，常用治療藥物為左旋多巴，但目前臨床研究顯示，左旋多巴治療對(duì)PD患者非運(yùn)動(dòng)性癥狀改善狀況并不十分理想[2]，胺噻唑類藥物普拉索克則在改善PD患者非運(yùn)動(dòng)癥狀方面具有一定優(yōu)勢(shì)，但關(guān)于比較兩藥聯(lián)用與二者分別進(jìn)行初始單獨(dú)治療對(duì)PD患者非運(yùn)動(dòng)癥狀的療效研究則較少[3]。本研究比較普拉克索、多巴絲肼初始單獨(dú)或聯(lián)合治療PD非運(yùn)動(dòng)癥狀患者的療效差異，供臨床治療參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2016年8月至2019年8月我院收治的96例PD非運(yùn)動(dòng)癥狀患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②合并伴有睡眠障礙、情緒障礙、認(rèn)知障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀；③年齡18～75歲；④病情“開(kāi)”期Hoehn-Yahr分級(jí)[5]2～4級(jí)；⑤可正常記錄日?；顒?dòng)；⑥入組前4周內(nèi)治療方案未變化，病情穩(wěn)定；⑦家屬對(duì)研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①因腦外傷、中毒等引起PD；②存在精神分裂癥等精神疾病及其他原因引起的認(rèn)知障礙；③伴有癲癇；存在嚴(yán)重代謝功能障礙疾??；④存在惡性腫瘤；⑤對(duì)研究用藥過(guò)敏；⑥有藥物濫用史；⑦入組前4周內(nèi)應(yīng)用抗精神病類、鎮(zhèn)靜類及可誘發(fā)錐體外系癥狀的藥物；⑧入組前3個(gè)月內(nèi)參與其他臨床試驗(yàn)。本研究患者或家屬均已簽署知情同意書(shū)，研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)?；颊吒鶕?jù)密封信封法隨機(jī)分組為普拉克索組、多巴絲肼組及聯(lián)合組各32例。三組臨床一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 三組臨床一般資料比較

1.2 方法多巴絲肼組應(yīng)用多巴絲肼初始單獨(dú)治療，口服多巴絲肼片(上海羅氏制藥公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10930198，250 mg/片)，以62.5 mg/次起始，3次/天，前4周根據(jù)患者臨床癥狀及不良反應(yīng)，按照每周的日服量增加125 mg，至患者癥狀改善最佳或最穩(wěn)定即達(dá)到有效劑量，隨后維持用藥治療12周。普拉索克組應(yīng)用普拉克索初始單獨(dú)治療，口服普拉克索緩釋片(德國(guó)勃林格殷格翰企業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20150017，0.75 mg/片)，以 0.75 mg/次起始，3次/天，此后，每5～7天增加1次劑量，若患者耐受，則繼續(xù)增加劑量，至患者癥狀改善最佳或最穩(wěn)定即達(dá)到有效劑量，最大劑量不超過(guò)4.5 mg/d，隨后維持用藥治療12周。聯(lián)合組聯(lián)合應(yīng)用多巴絲肼與普拉克索，多巴絲肼起始劑量為62.5 mg，普拉索克起始劑量0.375 mg，每5～7天增加1次劑量，在患者耐受前提下每5～7天增加1次劑量，增加劑量至最大療效：第1周0.375 mg/d，第2周0.75 mg/d，第3周1.5 mg/d，第4周2.25 mg/d，最大劑量不超過(guò)4.5 mg/d，用藥4周后維持藥物劑量繼續(xù)治療12周，其中第5周時(shí)可根據(jù)病情對(duì)左旋多巴劑量進(jìn)行調(diào)整，定期隨訪。共治療16周后評(píng)價(jià)療效。

1.3 觀察指標(biāo)①臨床療效：治療前后采用帕金森癥統(tǒng)一評(píng)分量表(UPDRS)評(píng)分變化情況評(píng)價(jià)患者臨床癥狀以評(píng)估療效：臨床控制：UPDRS評(píng)分下降>50%；顯效：UPDRS評(píng)分下降20%～50%；有效：UPDRS評(píng)分下降1%～20%；無(wú)效：UPDRS評(píng)分下降<1%；②睡眠障礙、情緒障礙及認(rèn)知功能：治療前后，采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表[8](PSQI)評(píng)價(jià)患者睡眠障礙，采用漢密爾頓焦慮量表[9](HAMA)、漢密爾頓抑郁量表[10](HAMD)評(píng)價(jià)患者情緒障礙，采用簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表[11](MMSE)評(píng)價(jià)患者認(rèn)知障礙情況；PSQI量表包括睡眠時(shí)間、睡眠障礙、入睡時(shí)間等6項(xiàng)，各項(xiàng)0～3分，分?jǐn)?shù)越高睡眠質(zhì)量越差；HAMA共14個(gè)條目，HDMD共17個(gè)條目，分?jǐn)?shù)越高患者焦慮/抑郁程度越深；MMSE量表包括即刻記憶、語(yǔ)言、延遲記憶等7個(gè)維度共30個(gè)條目，分?jǐn)?shù)越高認(rèn)知功能障礙越嚴(yán)重；③自主神經(jīng)癥狀與感覺(jué)障礙：統(tǒng)計(jì)患者治療后存在的自主神經(jīng)癥狀(口干、出汗、尿頻尿急、便秘等)與感覺(jué)障礙(疼痛、痙攣、嗅覺(jué)減退)情況；④血液學(xué)指標(biāo)：治療前后，均抽取患者清晨空腹外周血4～5 ml，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清白介素-6(IL-6)、胱抑素C(Cys C)、中樞神經(jīng)特異蛋白(S-100B)、同型半胱氨酸(Hcy)水平；⑤不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)患者治療過(guò)程中的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析及LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組臨床療效比較治療后，聯(lián)合組治療總有效率高于多巴絲肼組(P<0.05)，但聯(lián)合組與普拉克索組、多巴絲肼組與普拉克索組之間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 三組臨床療效比較 [n(%)]

2.2 三組睡眠障礙、情緒障礙及認(rèn)知功能比較治療后，三組PSQI、HAMA、HAMD、MMSE評(píng)分較治療前均降低，且普拉克索組各量表評(píng)分低于多巴絲肼組，聯(lián)合組低于多巴絲肼組和普拉克索組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 三組睡眠障礙、情緒障礙及認(rèn)知功能比較 (分)

2.3 三組自主神經(jīng)癥狀與感覺(jué)障礙情況比較治療后，三組各項(xiàng)自主神經(jīng)癥狀、感覺(jué)障礙發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 三組自主神經(jīng)癥狀與感覺(jué)障礙情況比較 [n(%)]

2.4 三組血液學(xué)指標(biāo)比較治療后，三組IL-6、S-100B、Cys C、Hcy水平均較治療前降低，且普拉克索組低于多巴絲肼組，聯(lián)合組低于多巴絲肼組和普拉克索組(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 三組血液學(xué)指標(biāo)比較

2.5 三組不良反應(yīng)比較三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表6。

表6 三組臨床療效比較 [n(%)]

3 討論

PD的發(fā)病機(jī)制尚未明確，發(fā)病可能與年齡、遺傳、自然生活環(huán)境、線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、免疫和神經(jīng)變性等有關(guān)[12]。病理學(xué)研究[13]顯示，PD的典型病理改變?yōu)橹袠泻谫|(zhì)致密區(qū)多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性丟失，同時(shí)具有嗜酸性的包涵體-路易小體出現(xiàn)，多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性丟失會(huì)導(dǎo)致黑質(zhì)紋狀體結(jié)構(gòu)被破壞及多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)釋放量減少，從而使乙酰膽堿效用增強(qiáng)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)錐體外系功能受損，形成運(yùn)動(dòng)功能障礙，而PD還會(huì)損害迷走神經(jīng)背核及藍(lán)斑等重要部位，造成患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀。PD患者中超過(guò)60%存在至少一項(xiàng)非運(yùn)動(dòng)癥狀，且PD非運(yùn)動(dòng)癥狀發(fā)病機(jī)制更為復(fù)雜，表現(xiàn)形勢(shì)多樣，診治過(guò)程中已被忽視或遺漏，影響疾病的整體把控，不利于治療，目前臨床意識(shí)到PD非運(yùn)動(dòng)癥狀的普遍性及其在疾病診治中的重要性，成為研究熱點(diǎn)，但針對(duì)PD非運(yùn)動(dòng)癥狀臨床尚無(wú)治療的特效藥物[14]。

根據(jù)PD患者的病理學(xué)改變機(jī)制，臨床治療主要通過(guò)藥物補(bǔ)充多巴胺，由左旋多巴與芐絲肼組成的復(fù)方制劑是PD治療的一線用藥，其有效成分左旋多巴能夠在基底脫羧轉(zhuǎn)化為多巴胺，激動(dòng)多巴胺受體，補(bǔ)充多巴胺，促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)功能恢復(fù)，還可清除自由基，保護(hù)多巴胺神經(jīng)元，但長(zhǎng)期用藥耐藥性不斷增強(qiáng)，且可能導(dǎo)致腦部黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元變形壞死，不宜長(zhǎng)期用藥，此外，臨床研究顯示多巴絲肼并未能滿意改善PD非運(yùn)動(dòng)癥狀[15]。而多巴胺受體激動(dòng)劑則直接激動(dòng)突觸后模的多巴胺受體，能夠避免多巴絲肼長(zhǎng)期應(yīng)用過(guò)程中耐藥性不斷增強(qiáng)，PD無(wú)法繼續(xù)控制等現(xiàn)象。普拉克索為非麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑，是人工合成的氨苯噻唑衍生物，其能夠直接刺激紋狀體中功能失調(diào)的多巴胺受體，有效促進(jìn)多巴胺神經(jīng)元的誘導(dǎo)，調(diào)整腦內(nèi)多巴胺分泌，糾正機(jī)體平衡障礙，還可抑制神經(jīng)元細(xì)胞凋亡，抑制醌基，避免醌基對(duì)黑質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞、多巴胺細(xì)胞造成損傷，這對(duì)改善PD患者非運(yùn)動(dòng)癥狀具有積極意義[16]。本研究針對(duì)PD非運(yùn)動(dòng)癥狀患者比較了初始單獨(dú)應(yīng)用多巴絲肼、普拉克索治療及二者聯(lián)合治療的療效差異，結(jié)果顯示，三種治療方案中聯(lián)合治療的患者治療總有效率最高，聯(lián)合治療療效明顯優(yōu)于多巴絲肼單獨(dú)治療，但與普拉克索組無(wú)明顯差異，孫慧麗等[17]研究表明普拉克索聯(lián)合多巴絲肼治療PD療效優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用多巴絲肼治療，與本研究結(jié)果一致。而鄭麗芬等[18]研究指出普拉克索片聯(lián)合用藥方案治療PD非運(yùn)動(dòng)癥狀較單獨(dú)應(yīng)用普拉克索療效更好，與本研究顯示的聯(lián)合用藥與單獨(dú)應(yīng)用普拉克索治療療效相當(dāng)不同，主要原因可能是本研究納入患者較少，對(duì)于普拉克索組與聯(lián)合組療效差異仍需納入更多樣本量展開(kāi)研究。本研究還比較了三種治療方案治療對(duì)患者睡眠障礙、情緒障礙、認(rèn)知功能障礙、自主神經(jīng)癥狀、感覺(jué)障礙5種非運(yùn)動(dòng)癥狀的改善情況，顯示聯(lián)合組患者PSQI、HAMA、HAMD、MMSE評(píng)分改善優(yōu)于單獨(dú)治療的兩組，普拉克索組上述評(píng)分改善優(yōu)于對(duì)照組，而三組患者自主神經(jīng)癥狀及感覺(jué)障礙情況無(wú)明顯差異，說(shuō)明普拉克索聯(lián)合多巴絲肼方案在PD非運(yùn)動(dòng)癥狀治療中對(duì)患者非運(yùn)動(dòng)癥狀的改善優(yōu)于單藥治療，這與普拉克索作用于紋狀體中功能失調(diào)的多巴胺受體，包括D2受體與D3受體，紋狀體D2受體通路與PD患者運(yùn)動(dòng)癥狀有關(guān)，D3受體則存在于邊緣葉系統(tǒng)，與情緒和行為有關(guān)[19]，因此普拉克索可調(diào)節(jié)情緒、認(rèn)知功能，且改善PD患者運(yùn)動(dòng)癥狀也有利于間接改善患者非運(yùn)動(dòng)癥狀，因此，普拉克索初始單獨(dú)用藥對(duì)PD非運(yùn)動(dòng)癥狀改善優(yōu)于多巴絲肼初始單獨(dú)用藥，多巴絲肼與普拉克索聯(lián)合用藥則可發(fā)揮普拉克索在改善患者運(yùn)動(dòng)癥狀方面的優(yōu)勢(shì)，二者聯(lián)合用藥在改善運(yùn)動(dòng)癥狀方面則具有協(xié)同作用，有利于間接改善非運(yùn)動(dòng)癥狀。此外，目前研究發(fā)現(xiàn)免疫炎癥反應(yīng)也參與了PD多巴胺能神經(jīng)元變性，PD患者炎癥因子IL-6水平異常升高，同時(shí)免疫炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的神經(jīng)損傷會(huì)使酸性鈣結(jié)合蛋白S-100B釋放入血，使其血清水平升高；半胱氨酸蛋白酶抑制劑Cys C則與認(rèn)知功能障礙有關(guān)，Hcy作為癡呆的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在PD患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙后也異常升高，上述血液學(xué)指標(biāo)與PD發(fā)生、發(fā)展及PD認(rèn)知功能障礙的發(fā)生、發(fā)展均密切相關(guān)[20]。而本研究還比較了三種不同治療方案對(duì)患者血液學(xué)指標(biāo)的改善發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組患者血液學(xué)指標(biāo)改善優(yōu)于其他兩組，普拉克索組血液學(xué)指標(biāo)優(yōu)于多巴絲肼組，這可能是多巴絲肼聯(lián)合普拉克索方案在治療PD非運(yùn)動(dòng)癥狀患者能夠明顯提高療效，改善患者認(rèn)知功能障礙的重要機(jī)制。比較三種不同治療方案的不良反應(yīng)，顯示三組患者不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異，提示聯(lián)合用藥方案是安全的。

綜上所述，多巴絲肼聯(lián)合普拉克索在PD非運(yùn)動(dòng)癥狀治療中較單藥治療療效更好，能夠明顯改善患者非運(yùn)動(dòng)癥狀，值得臨床推廣。