肺栓塞患者血清N末端腦鈉肽前體、D-二聚體、內(nèi)皮素1水平變化及臨床意義

王學(xué)鳳，唐添祥，李俊華，劉 英，阿衣石布，朱 倩

(1.四川省涼山彝族自治州第二人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，四川 西昌 615000；2.武警重慶總隊(duì)醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)老年科，重慶 404100)

肺栓塞是因血栓堵塞肺動(dòng)脈系統(tǒng)導(dǎo)致的一組疾病或臨床綜合征，臨床發(fā)病率為1%～1.5‰[1]。目前因急性肺栓塞梗死及后續(xù)嚴(yán)重并發(fā)癥是導(dǎo)致患者病死率較高的原因，肺動(dòng)脈栓塞后引起肺動(dòng)脈收縮，肺動(dòng)脈壓力增高，進(jìn)而誘發(fā)右心功能不全及急性循環(huán)衰竭[2]，若出現(xiàn)這一癥狀，患者多預(yù)后較差，因此，早期識(shí)別右心功能不全對(duì)于急性肺栓塞病情危險(xiǎn)分層及治療方案的制定具有重要指導(dǎo)意義。腦鈉肽(BNP)是臨床常見的心功能指標(biāo)，具有對(duì)抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的縮血管作用、抑制交感神經(jīng)興奮等作用，在改善及延緩心肌重構(gòu)中發(fā)揮重要作用，N末端腦鈉肽前體(NT-ProBNP)是腦鈉肽的前體物質(zhì)，其水平可反映患者血清BNP水平[3]。肺栓塞發(fā)生后，機(jī)體可出現(xiàn)一系列生理病理改變，如抗凝血系統(tǒng)激活、內(nèi)皮細(xì)胞損傷及內(nèi)分泌調(diào)節(jié)失調(diào)等，D-二聚體是具有纖溶活性的物質(zhì)，可被作為反應(yīng)機(jī)體高凝狀態(tài)及血栓形成的預(yù)測(cè)因素[4]；內(nèi)皮素1(ET-1)是血管活性物質(zhì)中維持血管張力的重要因子，是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)內(nèi)源性血管收縮因子，既往動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，肺栓塞后可發(fā)生ET-1及D-二聚體的升高[5]。本研究以肺栓塞患者作為研究對(duì)象，分析血清NT-Pro BNP、D-二聚體、ET-1水平變化及其與患者病情嚴(yán)重程度的關(guān)系，旨在為肺血栓栓塞病情評(píng)估、危險(xiǎn)分層提供一定指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料2014年2月至2019年5月四川省涼山彝族自治州第二人民醫(yī)院收治的95例急性肺栓塞患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病至就診間隔時(shí)間<24 h；②經(jīng)選擇性肺動(dòng)脈造影、超聲心動(dòng)圖和/或肺動(dòng)脈增強(qiáng)CT等影像學(xué)檢查提示肺動(dòng)脈栓塞；③臨床資料完整，對(duì)本研究知情并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并冠狀動(dòng)脈粥樣硬化心臟病、左心功能不全、心房纖顫、心肌梗死等心功能疾病者；②存在慢性阻塞性肺疾病者、慢性腎功能不全、糖尿病等慢性疾病者。男52例，女43例，年齡35～74歲[(56.24±10.21)歲]。參考2011年美國(guó)心臟學(xué)會(huì)發(fā)表的指南[6]進(jìn)行危險(xiǎn)度分層，分為高危組(18例)、中危組(43例)及低危組(34例)。另?yè)裢谖以翰轶w的50例健康成年人作為對(duì)照組，男32例，女18例，年齡28～75歲[(54.56±10.13)歲]。兩組患者性別、年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法所有患者入院后均采集外周靜脈血，離心分離血清。采用德國(guó)羅氏診斷公司全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及其配套檢測(cè)試劑盒測(cè)定血清NT-Pro BNP水平；采用免疫比濁法及美國(guó)Instrumentation Laboratory公司生產(chǎn)的D-二聚體試劑盒測(cè)定血清D-二聚體水平；血清ET-1采用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行測(cè)定，試劑盒購(gòu)自美國(guó)GBI生物技術(shù)有限公司，實(shí)驗(yàn)操作均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。入院后高危組患者給予溶栓序貫抗凝治療，中危、低危組患者給予抗凝治療，隨訪統(tǒng)計(jì)患者預(yù)后情況(好轉(zhuǎn)出院/死亡)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多時(shí)間點(diǎn)比較采用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析；繪制ROC曲線評(píng)價(jià)各血清學(xué)指標(biāo)預(yù)測(cè)患者預(yù)后的價(jià)值。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肺栓塞組與對(duì)照組血清NT-Pro BNP、D-二聚體、ET-1水平比較與對(duì)照組比較，肺栓塞組血清NT-Pro BNP、D-二聚體、ET-1水平升高(P<0.05)。見表1。

表1 肺栓塞組與對(duì)照組血清NT-Pro BNP、D-二聚體、ET-1水平比較

2.2 不同病情嚴(yán)重程度肺栓塞患者血清NT-Pro BNP、D-二聚體、ET-1水平比較高危組血清NT-Pro BNP、D-二聚體、ET-1水平高于中危組、低危組，中危組各指標(biāo)水平高于低危組(P<0.05)。見表2。

2.3 肺栓塞患者治療前后血清學(xué)指標(biāo)變化情況治療后，肺栓塞患者血清NT-Pro BNP、D-二聚體、ET-1水平顯著降低(P<0.05)。見表3。

表3 肺栓塞患者治療前后血清學(xué)指標(biāo)變化情況

2.4 不同預(yù)后肺栓塞患者血清NT-Pro BNP、D-二聚體、ET-1水平比較入組患者均獲得治療及隨訪，好轉(zhuǎn)出院者85例，死亡者10例。死亡組血清NT-Pro BNP、D-二聚體、ET-1水平高于存活組(P<0.05)。見表4。

表4 不同預(yù)后肺栓塞患者血清NT-Pro BNP、D-二聚體、ET-1水平比較

2.5 血清NT-Pro BNP、D-二聚體、ET-1水平對(duì)肺栓塞患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值血清NT-Pro BNP、D-二聚體、ET-1水平預(yù)測(cè)患者死亡的曲線下面積為0.832、0.810、0.751，血清NT-Pro BNP預(yù)測(cè)效能最高，當(dāng)其截點(diǎn)值為1145.07 pg/ml時(shí)，約登指數(shù)最大，此時(shí)診斷敏感度及特異度分別為100%、60.00%。見圖1、表5。

2.6 血清NT-Pro BNP、D-二聚體、ET-1水平聯(lián)合對(duì)肺栓塞患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值NT-ProBNP聯(lián)合D-二聚體、NT-ProBNP聯(lián)合ET-1、D-二聚體聯(lián)合ET-1及三者聯(lián)合預(yù)測(cè)肺栓塞患者預(yù)后的曲線下面積分別為0.907、0.882、0.845、0.916，其中三者聯(lián)合預(yù)測(cè)價(jià)值最高。見圖2、表6。

圖1 血清NT-Pro BNP、D-二聚體、ET-1水平預(yù)測(cè)患者死亡的ROC曲線

圖2 血清NT-Pro BNP、D-二聚體、ET-1指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)患者預(yù)后的ROC曲線

表5 血清NT-Pro BNP、D-二聚體、ET-1水平對(duì)患者預(yù)后的預(yù)測(cè)效能

表6 血清NT-Pro BNP、D-二聚體、ET-1指標(biāo)聯(lián)合對(duì)患者預(yù)后的預(yù)測(cè)效能

3 討論

急性肺栓塞臨床表現(xiàn)無特異性，可出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)異常、猝死表現(xiàn)，也可無明顯癥狀，急性肺栓塞的治療以早期解除栓塞為關(guān)鍵，早期診斷并進(jìn)行病情的評(píng)估，給予有效的治療對(duì)于患者預(yù)后相當(dāng)重要。

BNP/NT-Pro BNP是臨床常見的反映心肌功能的指標(biāo)，BNP由心室肌細(xì)胞擴(kuò)張或受壓力負(fù)荷時(shí)所分泌的肽類物質(zhì)，具有利尿排鈉、舒張血管等作用[8]。研究表明在機(jī)體正常狀態(tài)下BNP分泌較少，當(dāng)心室負(fù)壓加重時(shí)，可出現(xiàn)其應(yīng)激性升高以改善降低心室負(fù)荷的作用[7]。既往研究[9]將其作為預(yù)測(cè)右心功能不全及損傷程度的生物標(biāo)記物，在心功能疾病方面的診斷及病情評(píng)估有較高的應(yīng)用價(jià)值。急性肺栓塞患者作為一種血管性疾病，其發(fā)生也可引起心室功能的改變，肺栓塞發(fā)生后，肺動(dòng)脈堵塞狀態(tài)使肺血管床有效輸出減少，循環(huán)阻力增加，引起肺動(dòng)脈高壓及右心室壁張力升高，心室肌負(fù)荷加重，促進(jìn)BNP合成釋放增加[10]。本研究結(jié)果顯示與對(duì)照組比較，肺栓塞患者血清NT-Pro BNP升高，且其升高幅度與病情嚴(yán)重程度、預(yù)后相關(guān)，提示血清NT-Pro BNP水平可一定程度反映肺栓塞的發(fā)生及病情的嚴(yán)重程度，與Joana等[11]研究結(jié)果類似。

D-二聚體是纖維蛋白單體活化因子交聯(lián)后經(jīng)纖溶酶水解產(chǎn)生的特異性降解產(chǎn)物，是纖溶過程的特異性標(biāo)記物。肺動(dòng)脈血栓形成后，血漿中為纖維蛋白原可在凝血因子的參與下形成穩(wěn)定的纖維多聚體，攔截血液中形成的血栓；而纖溶系統(tǒng)被激活后，纖維多聚體可形成多種活性碎片，D-二聚體便是其中一種[12]。D-二聚體的半衰期約為8 h，正常成年人僅能檢查到少量的D-二聚體，但當(dāng)機(jī)體處于高凝狀態(tài)時(shí)，D-二聚體可出現(xiàn)明顯升高，既往研究[13]表明，D-二聚體診斷急性肺血栓栓塞的陰性預(yù)測(cè)值接近100%，本研究結(jié)果與其類似。另外，本研究結(jié)果顯示D-二聚體也與患者嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)，危險(xiǎn)程度越高、預(yù)后越差的患者D-二聚體水平更高，這一結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)其水平可能作為病情評(píng)估及預(yù)后的參考指標(biāo)。

ET-1是一種具有促進(jìn)血管收縮、支氣管收縮的活性物質(zhì)，其對(duì)肺血管尤其是肺阻力血管有極強(qiáng)的收縮能力。呼吸系統(tǒng)中氣道上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、肺泡吞噬細(xì)胞均為內(nèi)皮素的合成場(chǎng)所，在肺栓塞發(fā)生后，栓子機(jī)械阻塞作用直接影響呼吸及循環(huán)機(jī)能；另一方面，栓子在肺血管內(nèi)移行，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致肺血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，發(fā)生內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)的功能障礙，從而釋放出大量收縮性介質(zhì)以收縮血管，調(diào)節(jié)肺循環(huán)阻力及壓力。除縮血管作用，ET-1也可激活血小板，進(jìn)一步損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血管微血栓的形成，進(jìn)一步加重肺栓塞及肺動(dòng)脈高壓的程度。本研究中肺栓塞患者出現(xiàn)ET-1水平升高，且其水平與肺栓塞程度相關(guān)，符合既往報(bào)道[14]的作用機(jī)理。

血清NT-Pro BNP、D-二聚體、ET-1水平與患者病情、預(yù)后相關(guān)，可為早期預(yù)測(cè)患者預(yù)后提供一定參考。本研究對(duì)三者預(yù)測(cè)患者預(yù)后的效能進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，血清NT-Pro BNP、D-二聚體、ET-1水平預(yù)測(cè)患者死亡的曲線下面積為0.832、0.810、0.751，提示三者均對(duì)肺栓塞患者預(yù)后有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。既往有部分研究開展了指標(biāo)單獨(dú)或聯(lián)合預(yù)測(cè)肺栓塞患者預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值的研究，馬騰等[15]開展的一項(xiàng)研究證實(shí)血清NT-Pro BNP預(yù)測(cè)急性肺栓塞合并右心功能障礙患者預(yù)后的曲線下面積為1.00，其診斷的最佳截點(diǎn)值為554 pg/ml；本研究中診斷曲線下面積及截點(diǎn)值均與其研究存在一定差異，分析其原因可能與納入對(duì)象、治療方式及指標(biāo)檢測(cè)方法不同所致。除單獨(dú)診斷，本研究進(jìn)一步對(duì)各指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)的效能進(jìn)行分析，結(jié)果顯示兩者聯(lián)合及三者聯(lián)合后預(yù)測(cè)患者預(yù)后的曲線下面積均較高，提示聯(lián)合檢測(cè)這些指標(biāo)可為臨床預(yù)后提供更好的指導(dǎo)作用。因本研究樣本量較少，可能造成較大的樣本量誤差，因此仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行分析。

綜上所述，肺血栓栓塞患者伴有血清NT-Pro BNP、D-二聚體、ET-1水平的升高，且其水平與患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)，臨床可將其單獨(dú)或聯(lián)合用于預(yù)測(cè)患者預(yù)后。