三氯苯達(dá)唑：治療人片形吸蟲病的有效藥物

李素君 白秋江

(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬泰康仙林鼓樓醫(yī)院藥劑科，江蘇南京 210046)

片形吸蟲病是片形吸蟲感染引起的一種人獸共患寄生蟲病。片形吸蟲主要寄生于牛、羊等哺乳動(dòng)物。感染人體的片形吸蟲主要為肝片形吸蟲Fasciolahepatica和巨片形吸蟲Fasciolagigantica(周巖等，2018)。據(jù)估計(jì)全球約有240萬人感染片形吸蟲，其中超過1.8億人面臨感染的風(fēng)險(xiǎn)(World Health Organization，2006)。硫雙二氯酚(bithionol)曾被廣泛使用，因療程長(zhǎng)，耐受性差，治愈率低，不再使用。吐根素(emetine)由于治療選擇有限、心臟毒性導(dǎo)致的安全問題，目前也不再使用。大多數(shù)常見的驅(qū)蟲藥吡喹酮效果不佳，甲苯達(dá)唑、阿苯達(dá)唑幾乎沒有療效，青蒿琥酯也無效。硝唑尼特(nitazoxanide)可考慮作為二線選擇，但治愈率較低，需更長(zhǎng)時(shí)間，費(fèi)用更高(李文杰等，2001；Gandhietal., 2019)。三氯苯達(dá)唑(Triclabendazole, TCZ)是80年代瑞士汽巴—嘉基制藥有限公司生產(chǎn)的一種新的苯并咪唑化合物。已證明TCZ對(duì)動(dòng)物體內(nèi)肝片形吸蟲的各期幼蟲和成蟲均有良好的殺蟲效果，自1983年以來一直在獸醫(yī)中廣泛用作全身驅(qū)蟲藥物(Brennanetal., 2007)。當(dāng)治療人吸蟲病其他待選藥物無效時(shí)，1986年TCZ作為替代藥物首次在臨床中使用(Keiseretal., 2005)。1997年埃及注冊(cè)可供人類使用，2004年以來WHO與諾華制藥ASG達(dá)成協(xié)議，向申請(qǐng)國(guó)家免費(fèi)提供TCZ用于肝片吸蟲病的控制，并取得良好治療結(jié)果(World Health Organization，2006)。許多病例報(bào)告和臨床試驗(yàn)顯示，TCZ治療成人和兒童感染肝片吸蟲病的急性和慢性感染階段均具有很高的療效。TCZ經(jīng)歷了漫長(zhǎng)實(shí)踐(圖1)，在2019年2月13日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)TCZ(Egaten)上市，用于治療6歲以上的片形吸蟲病(fascioliasis)患者。Egaten成為FDA批準(zhǔn)的首個(gè)針對(duì)這種疾病的治療藥物。本文在此就該藥作用機(jī)制、藥代動(dòng)力學(xué)、臨床研究及合理使用等進(jìn)行介紹。

圖1 三氯苯達(dá)唑(TCZ)的發(fā)展史

1 作用機(jī)制

TCZ對(duì)片形吸蟲的作用機(jī)制目前尚未完全闡明。體外和/或感染動(dòng)物的研究表明，TCZ及其活性代謝物(亞砜和砜)可被未成熟和成熟的蠕蟲的皮層吸收，導(dǎo)致靜息膜電位降低，從而抑制微管蛋白功能以及蛋白質(zhì)和酶的合成(李文杰等，2001；Kelleyetal., 2016)。對(duì)皮層、卵黃和睪丸形態(tài)學(xué)研究表明，用活性亞砜代謝物處理后，TCZ可能會(huì)與β-微管蛋白分子結(jié)合從而擾亂微管功能。例如，卵黃和生精細(xì)胞的有絲分裂受到抑制；被膜(吸蟲的外層)的運(yùn)輸過程中斷，導(dǎo)致被膜表面逐漸嚴(yán)重受損，最終導(dǎo)致被膜完全喪失。此外還觀察到被膜合胞體內(nèi)微管蛋白免疫染色的丟失。結(jié)果表明，微管蛋白消失反過來又會(huì)阻止分泌體從細(xì)胞體移動(dòng)到被膜表面。這一過程對(duì)于維持表面膜的完整性至關(guān)重要，它的破壞可以解釋嚴(yán)重形態(tài)變化(Brennanetal., 2007)。研究發(fā)現(xiàn)在TCZ作用后的肝片吸蟲細(xì)胞核內(nèi)染色質(zhì)凝集，核仁消失，RNA 合成下降，核糖體減少，抑制成蟲初級(jí)精原細(xì)胞的分化，阻止精母細(xì)胞和精子的形成，因此提出TCZ的作用機(jī)制是抑制蟲體內(nèi)蛋白質(zhì)合成(李文杰等，2001)。

2 藥動(dòng)學(xué)

2.1 吸收

片形吸蟲病患者口服單劑量的TCZ(10 mg/kg)，與560 kcal食物同服，TCZ、TCZ亞砜代謝物和砜代謝物的Cmax分別為1.16、38.6和2.29 μmol/L，AUC則分別為5.72、386和30.5(μmol·h)/L；TCZ和亞砜代謝物的Tmax為3～4 h。食物可使本品Cmax和AUC分別增加約3倍和2倍；TCZ亞砜代謝物Tmax由禁食2 h變?yōu)檫M(jìn)食后4 h(El-Tantawyetal., 2007；Triclabendazole-dynamed，2020)。

2.2 分布

進(jìn)食狀態(tài)下本品亞砜代謝物的表觀分布容積(Vd)約為1 L/kg。人血漿中TCZ、亞砜代謝物和砜代謝物的蛋白結(jié)合率分別為96.7%、98.4%和98.8%(Triclabendazole-drugbank，2020)。

2.3 代謝與排泄

基于體外研究，TCZ主要由CYP1A2(約64%)代謝為其活性亞砜代謝物，并且少量由CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A和FMO代謝。亞砜代謝物進(jìn)一步主要由CYP2C9代謝成有活性的砜代謝物，且部分由CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4代謝。在人體內(nèi)，TCZ、亞砜和砜代謝物的t1/2分別約為8、14和11 h(Triclabendazole-dynamed，2020)。

沒有人類排泄TCZ的相關(guān)數(shù)據(jù)。在動(dòng)物中，90%的TCZ與亞砜和砜代謝物通過膽道排泄，僅10%經(jīng)尿液中排出(Triclabendazole-drugbank，2020)。

3 臨床試驗(yàn)

一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)納入165例患有片吸蟲病的患者，10～65歲，隨機(jī)分組口服TCZ 10 mg/kg，用藥1、2或3 d(分別為單劑量、雙劑量和三劑量組)。治療7 d后，3個(gè)治療組的臨床體征和癥狀明顯緩解。在單劑量和雙劑量組中，糞檢無片形吸蟲蟲卵排出。第14和30 d，三劑量組仍有2例患者的糞便中檢測(cè)出蟲卵；進(jìn)行第2療程，給予單劑量TCZ 10 mg/kg，治療30 d后，未在糞便中發(fā)現(xiàn)蟲卵。所有患者在第60 d治愈。60 d的治愈率高于治療30 d的(P=0.07)。三個(gè)劑量組的治愈率無顯著差異(P> 0.05)。未發(fā)現(xiàn)中毒性肝炎病例。試驗(yàn)表明口服給予1～3 d 10 mg/kg的TCZ治療人片吸蟲病是安全有效的(Talaieetal., 2004)。

一項(xiàng)為期60 d的開放性2期多中心臨床試驗(yàn)，84例片吸蟲病的患者，2～16歲，分為2組，Ⅰ組(n=44)給予TCZ 15 mg/kg，分兩次服用，間隔12 h；Ⅱ組(n=40)給予TCZ 10 mg/kg，單次給藥。第I組治愈為100%；第Ⅱ組有2例存在肝臟感染(2/40; 5%)，治愈率為95%(38/40)；接著用相同的劑量后治愈，即第2次給藥后有效率為100%。第60 d，在糞便檢測(cè)中所有患者均沒有發(fā)現(xiàn)蟲卵。試驗(yàn)表明了TCZ有效且耐受性好，并且可能是該區(qū)域的最佳治療方案(Macoetal., 2015)。

在古巴、玻利維亞、秘魯、智利和伊朗進(jìn)行的6項(xiàng)非隨機(jī)、開放性研究，245例成人和兒童患者，糞便證實(shí)患有片吸蟲病。所有研究在設(shè)計(jì)上都相似。給予TCZ 5～20 mg/kg，第1～3 d服用。治愈的標(biāo)準(zhǔn)是參考Kato-Katz方法，即最初呈陽(yáng)性的患者經(jīng)治療后，第60 d糞便中未檢測(cè)出片形吸蟲蟲卵。TCZ具有劑量依賴性，具體而言，20 mg/kg組第60 d治愈率最高95.5%(95% CI(77%，100%))，15、10、5 mg/kg治愈率分別為88%(95%CI(64%，99%))，80%(95%CI(73%，86%))和50%(95%CI(27%，73%))，明顯高于對(duì)照組22%(95%CI(9.8，38.2))(Triclabendazole-drugbank，2020)。

肝片吸蟲被認(rèn)為是我國(guó)動(dòng)物和人類片吸蟲病的主要病因，1999年以前共記錄了204例人感染片吸蟲病例。Chen等(2013)描述了云南省暴發(fā)的一起人片吸蟲病疫情，回顧了29例患者的完整臨床記錄，來自2011年12月以來住院的患者，發(fā)熱，嗜酸性粒細(xì)胞增多癥，表現(xiàn)為肝臟病變(如肝腫大、肝痛、上腹壓痛或超聲檢查病變)。給予廣譜抗寄生蟲藥物，如阿苯達(dá)唑、甲苯咪唑、左旋咪唑、吡喹酮、蒿甲醚等均未能治愈。改口服TCZ 10 mg/kg，連續(xù)2 d。生化及細(xì)胞指標(biāo)雖未立即恢復(fù)正常，但治療后4～5 d CRP、AST、WBC等生化及細(xì)胞指標(biāo)均有明顯改善，體溫恢復(fù)正常，感染得到了令人滿意的控制。治療期間患者沒有報(bào)告由于TCZ藥物引起的明顯副作用。少數(shù)患者主訴下肢發(fā)炎和麻木。然而，使用其他驅(qū)蟲藥和/或激素治療可能是導(dǎo)致上述不適的原因。

2020年1月14日申請(qǐng)一項(xiàng)IV期、多中心、開放性研究，考察TCZ安全性、耐受性和臨床療效。該研究將招募約300例患有急性(≥15%)或慢性片吸蟲病的成人和兒童受試者(≥6歲)。入選受試者給與兩次TCZ(10 mg/kg)，間隔12 h。主要終點(diǎn)指標(biāo)：觀察90 d內(nèi)不良事件，嚴(yán)重不良事件和死亡率；次要結(jié)局是觀察急、慢性患者的臨床治愈率。這一項(xiàng)新開啟的試驗(yàn)進(jìn)一步提示我們TCZ在治療片吸蟲病方面的重要性(US National Institutes of Health，2020)。

4 合理用藥使用評(píng)價(jià)

對(duì)于6歲及以上的片吸蟲病的患者，TCZ推薦劑量10 mg/kg，間隔12 h?？膳c食物同服，可整個(gè)吞服或分成兩半，用水或壓碎并與蘋果醬一起服用，壓碎片劑可穩(wěn)定長(zhǎng)達(dá)4 h；臨床治療有效，且單療程大劑量的治愈率高，耐受性好(李文杰等，2001；張偉娜等，2019)；循證推薦強(qiáng)度為I級(jí)，證據(jù)強(qiáng)度是B類。不能排除胎兒風(fēng)險(xiǎn)，孕期、哺乳期慎用TCZ。使用TCZ可延長(zhǎng)QT間隔，監(jiān)測(cè)有QT延長(zhǎng)病史或正在服用延長(zhǎng)QT間隔藥物的患者的心電圖(Triclabendazole-dynamed，2020)。

TCZ的不良反應(yīng)輕微，為惡心、嘔吐、虛弱、瘙癢、上腹部疼痛或肝臟腫大、頭痛、頭暈和眩暈等，其中瘙癢和皮疹可能與肝片吸蟲病有關(guān)，因?yàn)樗鼈兺ǔ０l(fā)生在感染患者中。(Talaieetal., 2004；Gandhietal., 2019)。TCZ最常見不良事件為膽絞痛，在第2 d后嚴(yán)重程度逐步降低；患有嚴(yán)重膽絞痛的病例在2 h內(nèi)給予解痙藥，癥狀緩解，不需要進(jìn)一步的醫(yī)療措施(Macoetal., 2015)；其不良事件與肝膽系統(tǒng)排出死亡或垂死的吸蟲有關(guān)(Gandhietal., 2019)。

TCZ是治療人和牲畜片形吸蟲病的唯一特效藥，被廣泛用于動(dòng)物。因此，TCZ耐藥性的出現(xiàn)，對(duì)耐藥性蟲株的鑒定、耐藥性產(chǎn)生的機(jī)制和預(yù)防也成為片形吸蟲治療研究的重點(diǎn)。目前，對(duì)TCZ的抗性機(jī)制尚不清楚，其耐藥性機(jī)制可以是多因素的，包括藥物攝入/排出機(jī)制，靶分子和藥物代謝物的改變(Kelleyetal., 2016)。目前尚未確定TCZ耐藥性對(duì)人體的臨床意義。Wilkinson等(2012)提出了P-糖蛋白基因中的T687G單核苷酸多態(tài)性(SNP)作為肝片吸蟲中TCZ 抗性的分子標(biāo)記。Elliott等(2014)對(duì)來自澳大利亞的TCZ易感和TCZ抗性群體進(jìn)行了P-gp基因的分析，以確定SNP是否是TCZ抗性的標(biāo)記，得出該P(yáng)-gp基因中的T687G SNP與這些澳大利亞肝片吸蟲群中的TCZ耐藥性無關(guān)。研究表明肝吸蟲可能出現(xiàn)TCZ耐藥來自類似的β-微管蛋白同種型變體選擇機(jī)制。黃素單加氧酶酶系統(tǒng)是TCZ的主要代謝途徑，其改變藥物代謝的作用比細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)更重要(Brennanetal., 2007)。

5 藥物相互作用

體外數(shù)據(jù)表明同時(shí)使用TCZ可能會(huì)升高CYP2C19底物的血藥濃度。基于TCZ的短消除半衰期和短治療持續(xù)時(shí)間，合用CYP2C19底物濃度的升高是短暫的。建議對(duì)CYP2C19底物的全身暴露量進(jìn)行監(jiān)測(cè)，如果在給予TCZ期間CYP2C19底物的血藥濃度升高，則在停止TCZ治療后重新檢查CYP2C19底物的血藥濃度(Triclabendazole-drugbank，2020)。

TCZ可延長(zhǎng)QT間隔，故避免與其他能延長(zhǎng)QT間期藥物合用，如胺碘酮、西沙比利、西酞普蘭等，具體可參考drug數(shù)據(jù)庫(kù)(Triclabendazole-drugs,2020)。

6 小結(jié)

我國(guó)云南、廣西等省有TCZ治療吸蟲病的病例報(bào)道，具有良好療效，深受臨床醫(yī)生的青睞。TCZ與其他抗蠕蟲藥物相比用藥劑量小、療程短、毒副作用小、無致畸致突變作用、對(duì)片吸蟲的各期幼蟲均具有很好的殺蟲效果，且殺蟲譜較窄，使用十分安全方便，是治療片形吸蟲病的特效藥。但值得注意的是，TCZ也有耐藥性的報(bào)道，澳大利亞、荷蘭等國(guó)均發(fā)現(xiàn)牲畜感染對(duì)TCZ耐藥的片形吸蟲，提示我們要警惕并預(yù)防該藥物的耐藥性問題(Ashrafietal., 2014)。新近通過吸蟲病基因?qū)W的研究正在努力改善本品的耐藥性，不過TCZ的耐藥性并未影響其地位，目前TCZ仍被認(rèn)為是對(duì)片形吸蟲的最有效治療藥物(Hodgkinsonetal., 2018)。