化療引起的血小板減少（CIT）的診斷及處理

摘要：美國國家癌癥研究所通用毒性標準（National Cancer Institute Common Toxicity Criteria）定義的CIT為外周血血小板計數(shù)<75×109/L的一種嚴重的抗腫瘤治療并發(fā)癥，可增加患者出血風(fēng)險，且出血風(fēng)險隨著血小板計數(shù)減低而增加[1]。全面而合理的判斷血小板減少的原因是否與甲狀腺功能減低有關(guān)，積極有效的監(jiān)測血小板減少和甲狀腺功能變化在某些難治性血小板減少患者中可大大提高生存率。先介紹1例南京市鼓樓醫(yī)院腫瘤科CIT的診斷及綜合處理，已期為此類疾病的及時診治提供借鑒。

關(guān)鍵詞：化療引起的血小板減少癥

【中圖分類號】R457? 【文獻標識碼】A? 【文章編號】1673-9026（2020）07-001-02

1.病例介紹

患者，女性，2019年5月27日因“升結(jié)腸術(shù)后8月余，化療后血小板下降3周”入院。

患者2018-09-30于我院外科行腹腔鏡右半結(jié)腸癌根治術(shù)：術(shù)中見腫瘤位于橫結(jié)腸近肝曲。術(shù)后恢復(fù)良好，2018-11-01查CT和MR未見明顯轉(zhuǎn)移灶，排除化療禁忌癥后，于2018-11-07、12-06、12-28、2019-01-19行樂沙定220mg d1+希羅達1.0g d1-14三周方案化療4周期，化療期間出現(xiàn)III度血小板下降及I度肝酶升高。2019-02-12復(fù)查CT和MR未見明顯轉(zhuǎn)移灶，于2019-02-15、2019-03-18、2019-04-09調(diào)整劑量為樂沙定200mg+希羅達早1.0g 晚0.5g化療3周期。期間仍出現(xiàn)3度血小板下降，予特比澳升血小板能上升。2019-05-05復(fù)查CT評價未見明確復(fù)發(fā)及進展跡象。因達樂沙定劑量限制性毒性，2019-05-06予單藥希羅達早1.0g 晚0.5g口服化療。服藥期間門診2019-05-08復(fù)查血小板43×109/L，繼續(xù)升血小板治療，2019-05-27復(fù)查血小板僅7×109/L。為進一步明確診斷及進一步治療，于當(dāng)天收入我院?；颊呒韧星幌缎阅X梗塞病史，服用過泰嘉治療;青霉素過敏史。否認高血壓、糖尿病、傳染病等病史。

入院體格檢查? 患者入院時身高cm，體重kg，體溫36.4℃，脈搏76次/分，呼吸18次/分，血壓121/70mmHg?；颊呱裰厩?，精神可，全身皮膚見散在瘀斑及數(shù)枚點狀出血點，淺表淋巴結(jié)未觸及。頸部無抵抗，氣管居中，兩肺呼吸音清，未聞及干、濕性啰音。心律齊，各瓣膜區(qū)未及病理性雜音。腹平坦，中腹部一長約8cm手術(shù)疤痕，愈合良好，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及，Murphy征（-）。脊柱及四肢無明顯畸形，活動度正常，生理反射存在，病例反射未引出。

入院診斷 升結(jié)腸癌潰瘍型中分化腺癌IIIB期pT3N1aM0，化療后血小板減低治療經(jīng)過 患者入院時全身皮膚見散在瘀斑及數(shù)枚點狀出血點，予完善血常規(guī) 白細胞2.7×10^9/L，血紅蛋白 95g/L，血小板計數(shù)12×10^9/L。血小板抗體檢測陰性。完善血細胞檢查：骨髓增生減低，中性分葉核粒細胞比例增高，建議結(jié)合骨髓活檢，進一步明確診斷。隨后2019-06-03完善骨髓穿刺活檢：骨穿活檢病理：（骨髓）送檢穿刺骨髓組織，造血組織容量：30VOL%（造血組織35%，脂肪組織65%），呈骨髓增生稍低下。造血組織粒、紅系灶性增生，尤以紅系增生明顯。粒系前體細胞可見，中、晚階段細胞散在或小堆可見。紅系原、早階段細胞偶見，以中、晚階段細胞為主，散在或小堆可見。巨核細胞偶見。淋巴細胞散在可見，偶見小堆，漿細胞散在可見，偶見小堆。Comori染色：MF-0級。免疫組化：CD3少量（+），CD20個別（+），CD34（-），MPO粒系（+），CD235a紅系（+），CD138個別（+），AE1/AE3（-）?？紤]到患者入院后口服強的松減少血小板破壞，先后予白介素11、特比澳聯(lián)合艾曲波帕升血小板治療，同時予以輸注血小板、口服蛋白粉益髓生血等中藥對癥處理，血小板回升不理想，考慮血小板輸注后破壞過多導(dǎo)致，遂予大劑量丙球治療減少血小板破壞，并停用特比澳和白細胞介素11，繼續(xù)予艾曲波帕3片qd口服升血小板治療。并復(fù)查血小板抗體仍為陰性。反復(fù)請血液科會診，也同意目前治療措施。因患者自覺心慌多汗乏力，于2019-07-17查甲功八項 促甲狀腺激素8.180mIU/L，游離甲狀腺素 10.80pmol/L，甲狀腺素 66.10nmol/L，抗甲狀腺過氧化酶抗體 103.00IU/ml，甲狀腺球蛋白 0.20ng/mL。甲狀腺B超提示甲狀腺彌漫性病變。請內(nèi)分泌科會診：考慮原發(fā)疾病致低T3-T4綜合征可能，但亦不排除亞臨床甲減。患者有乏力不適等情況，次日予0.5片優(yōu)甲樂口服，后患者全身散在瘀斑情況較前有所好轉(zhuǎn)，血小板也較前穩(wěn)定。2019-07-24復(fù)查甲功 促甲狀腺激素6.230mIU/L，三碘甲狀腺原氨酸1.27nmol/L，抗甲狀腺過氧化酶抗體94.10IU/ml，甲狀腺球蛋白0.22ng/mL。同時查性激素泌乳素50.00ug/L，硫酸去氫表雄酮<15.0ug/dl。2019-07-27復(fù)查血常規(guī)白細胞3.8×10^9/L，血紅蛋白116g/L，血小板計數(shù) 40×10^9/L。患者皮膚瘀斑瘀點較入院時明顯好轉(zhuǎn)，復(fù)查血小板計數(shù)趨于穩(wěn)定后，于2019-07-28好轉(zhuǎn)出院。

出院診斷 升結(jié)腸癌潰瘍型中分化腺癌IIIB期pT3N1aM0，化療后血小板減低，甲狀腺功能減低，甲狀腺彌漫性病變

2 病例討論

腫瘤科李麗副主任醫(yī)師發(fā)言：本例患中年女性，在升結(jié)腸腺癌手術(shù)后8月余，我科化療三周期后查血小板明顯減少，伴有全身散在瘀斑瘀點，門診考慮診斷“化療引起的血小板減少”收住入院?；熓侵委熤型砥谀[瘤的重要手段之一，但大多數(shù)的化療藥物具有無選擇性的殺傷作用容易造成骨髓造血干細胞、骨髓造血微環(huán)境受損，導(dǎo)致部分患者形成不同程度的骨髓抑制。隨著各種腫瘤化療方法的不斷出現(xiàn)和完善，其化療導(dǎo)致的骨髓抑制依然是腫瘤患者長期化療的重要副反應(yīng)，特別是化療引起的血小板減少，嚴重影響了患者的生活質(zhì)量，同時也不可避免的增加了患者的就診費用，耽誤化療的有效進行，嚴重者可威脅患者的生命。

該患者入院時已完善三周期的術(shù)后化療方案，雖然減少藥物劑量和延遲化療進程可緩解化療引起血小板減少，但是這一方法已經(jīng)被證實可能降低腫瘤對化療的反應(yīng)及患者的總生存率[1]。該患者入院后曾多次復(fù)查血小板計數(shù)3-7×10^9/L，考慮進行預(yù)防性輸注血小板，盡管血小板輸注雖可暫緩血小板減低，但并不能解決血小板減低的根本原因，而且反復(fù)輸注血小板可產(chǎn)生許多的不良反應(yīng)，常見的就有感染，溶血性輸血反應(yīng)等，同時長期輸注血小板不僅存在費用高，血源緊缺，還有長期輸注會導(dǎo)致體內(nèi)血小板破壞過多，輸注無效[2]，增加血小板異性抗體形成率等問題。為了解決該患者因多次輸注血小板而導(dǎo)致的血小板輸注無效，在多次查血小板抗體為陰性后，予丙球+激素大劑量沖擊以試圖減輕血小板破壞的治療。有研究表明，和單純常規(guī)藥物治療相比，予常規(guī)藥物治療加丙球蛋白治療患者的血小板無效輸注狀況予以改善，主要是由于丙種球蛋白能夠有效的提高患者體內(nèi)血小板生成狀況，進而提高患者體內(nèi)血小板數(shù)目^[3]。

白細胞介素-11（IL-11）是通過基因工程技術(shù)生產(chǎn)的一種多效性的造血因子，主要由骨髓基質(zhì)細胞分泌，能直接刺激骨髓巨核祖細胞增值、分化，誘導(dǎo)巨核細胞成熟并釋放血小板，提高外周血小板數(shù)量并維持其功能。同時大量研究表明白細胞介素-11不僅能有效的升高血小板計數(shù)，還能縮短血小板減少癥的持續(xù)時間^[4]。有數(shù)據(jù)表明，在應(yīng)用白細胞介素-11后的7-10天內(nèi)，血小板均有明顯的升高甚至恢復(fù)至正常水平^[5]。特比澳同樣有治療實體腫瘤化療后血小板減少癥狀的臨床效果，其不良反應(yīng)的發(fā)生率低，治療安全性較高。

艾曲波帕作為新一代血小板受體激動劑，主要作用于促進血小板生長，升高外周血中血小板計數(shù)，減少并防止出血。目前艾曲波帕作為二線用藥治療各種繼發(fā)性血小板減少的效果顯著，同時較好的應(yīng)用于原發(fā)性免疫性血小板減少癥（ITP）、骨髓增生異常綜合征（MDS）、再生障礙性貧血（AA）、異基因造血干細胞移植（HSCT）、自身免疫性疾病、丙型病毒性肝炎等^[6]。

在該患者完善上述綜合升血小板、減輕血小板破壞等治療后，患者復(fù)查血常規(guī)提示外周血小板計數(shù)明顯升高并趨于穩(wěn)定。

腫瘤科錢曉萍主任醫(yī)師發(fā)言：血小板在生理性止血過程中起著重要作用，血小板降低是臨床引起出血的常見原因，許多原因都會引起血小板數(shù)量的減少。有文章總結(jié)了血小板減少的相關(guān)原因：1、血液系統(tǒng)疾?。貉“迳蓽p少和血小板破壞增多。2、藥物因素：主要是腫瘤化療藥物。3、膿毒癥：指感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征。4、肝病、脾功能亢進。5、心腦血管疾?。杭毙怨诿}綜合征、腦?；颊叩难“逵嫈?shù)可能減少。6、妊娠：血小板減少是妊娠期常見的臨床并發(fā)癥。7、風(fēng)濕免疫性疾?。合到y(tǒng)性紅斑狼瘡最常見，主要由于產(chǎn)生了相對于結(jié)締組織自身抗體所介導(dǎo)的造血負調(diào)控因子^[7]。

患者因化療和長期接觸苯類物質(zhì)（工作環(huán)境處于有涂料倉庫長達2年，且近期有新房裝潢史）造成的自身骨髓造血功能抑制尤其是血小板增生減低，同時查甲功和甲狀腺B超提示患者有甲減，甲減也會通過一些免疫機制介導(dǎo)造血功能減低。該患者在院期間查雄激素水平低，雄激素治療也是促進骨髓增生的治療手段之一，必要時可考慮口服安特爾等促進造血。

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作者簡介：黃秋雪，女，1994.08，：安徽滁州，漢，本科，執(zhí)業(yè)醫(yī)師，研究方向：腫瘤