老年冠心病介入術(shù)后的藥物治療研究進(jìn)展

李春江，李屏，張伊麗

1.貴州醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，貴州貴陽550025；2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科，貴州貴陽550025；3.上海市普陀區(qū)人民醫(yī)院供應(yīng)室，上海200060

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病簡稱冠心病，指冠脈粥樣硬化而導(dǎo)致血管腔變窄或堵塞，引發(fā)心肌缺氧缺血，甚者發(fā)生心肌壞死，是臨床上常見的心血管疾病，多見于中老年人群，被WHO 認(rèn)為是老年人的首位死因[1]。據(jù)國外相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，老年人群中有25%患者因冠心病出現(xiàn)各種類型臨床癥狀，甚至超過50%患者因冠心病死亡[2]。目前臨床中多采用藥物治療、介入治療及手術(shù)治療等方法，其中經(jīng)皮冠狀動脈介入手術(shù)治療（percutaneous coronary intervention，PCI）因其具有損傷小、療效快和恢復(fù)快等特點(diǎn)，被廣泛使用在老年冠心病患者治療中，其主要利用心導(dǎo)管技術(shù)快速將狹窄的冠狀動脈管腔進(jìn)行疏通，緩解冠脈狹窄，恢復(fù)冠脈對心肌的正常供血，同時(shí)可將藥物均勻分布在血管壁上，從而促進(jìn)斑塊修復(fù)[3]。

但PCI 手術(shù)未能從根本上阻止冠狀動脈硬化的進(jìn)程，仍存在不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此PCI 術(shù)后仍需要配合藥物治療。近年來隨著我國PCI 手術(shù)技術(shù)不斷提高和完善，手術(shù)比例呈逐漸上升趨勢，據(jù)國家心血管疾病質(zhì)量控制中心統(tǒng)計(jì)我國2018年P(guān)CI 手術(shù)數(shù)量已達(dá)91.5 萬余例[4]。不管三甲醫(yī)院還是縣市級醫(yī)院均可開展此類手術(shù)，但受限于醫(yī)生的學(xué)歷、經(jīng)驗(yàn)及知識更新速度等問題影響，術(shù)后及時(shí)藥物干預(yù)還存在一定落后性，從而影響療效。

此外有研究顯示PCI 術(shù)后導(dǎo)致不良心血管事件發(fā)生因素多與血管內(nèi)皮功能和相關(guān)炎癥因子等有關(guān)，同時(shí)術(shù)后亦會引發(fā)抑郁癥和上消化道出血等并發(fā)癥[5]。因此本研究通過查閱大量文獻(xiàn)資料總結(jié)PCI 術(shù)后使用的藥物，為預(yù)防術(shù)后不良心血管事件的發(fā)生及并發(fā)癥的治療提供藥物使用指導(dǎo)。

1 老年冠心病介入術(shù)后使用抗血小板聚集藥物情況

由于老年患者血管脆弱，當(dāng)PCI 手術(shù)進(jìn)行中由于支架植入過程中，易導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，致粥樣硬化斑塊局部損傷，引發(fā)炎癥反應(yīng)和血小板聚集，從而導(dǎo)致術(shù)后心血管不良事件的發(fā)生[6]。因此術(shù)后應(yīng)選用抗血小板聚集藥物作為首選藥物，從而增加心肌灌注、降低支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。目前《中國經(jīng)皮冠狀動脈介入指南（2016）》提出PCI術(shù)后應(yīng)口服阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷作為首選抗血小板聚集治療方案[7]。其中阿司匹林作為最早證實(shí)可降低缺血事件發(fā)生的抗血小板藥物，其主要通過不可逆地乙?；“瀛h(huán)氧化酶而抑制血栓素A2 的合成，進(jìn)而發(fā)揮抑制血小板的活化和聚集，防止血小板活化，抑制微血栓形成，已成為PCI 抗血小板藥物中的基石藥物[8]。氯吡格雷作為二磷酸腺苷（ADP）抑制劑，可選擇性結(jié)合并抑制血小板受體，促使血小板膜糖蛋白活動性降低，從而發(fā)揮抑制血小板聚集作用[9]。但二者長期聯(lián)合使用會增加血管出血風(fēng)險(xiǎn)，以及消化道損傷等不良事件的發(fā)生。

因此，新型P2Y12 受體拮抗劑因抑制血小板聚集、活化的效應(yīng)強(qiáng)被廣泛使用。其主要通過可抑制P2Y12 受體激活，從而避免血小板激活、分泌與聚集。其中替格瑞洛作為新一代P2Y12 受體拮抗劑的代表藥物，其可與P2Y12 受體進(jìn)行可逆性結(jié)合，進(jìn)而降低ADP、花生四烯酸刺激之下的血小板聚集風(fēng)險(xiǎn)，從而抑制血栓形成[10]。同時(shí)，其生物活性較強(qiáng)，無需經(jīng)肝代謝酶生物轉(zhuǎn)化，具有起效快、生物利用度高、療效穩(wěn)定及副作用小等特點(diǎn)，可快速準(zhǔn)確的抗血小板凝集，保護(hù)心肌功能。此外，達(dá)比加群酯作為新型抗凝藥物已大量運(yùn)用于臨床，其作為非肽類凝血酶抑制劑，可特異性的與凝血酶纖維蛋白的特異位點(diǎn)結(jié)合，抑制纖維蛋白的形成，進(jìn)而發(fā)揮抗凝作用。此外，其具有起效較快、療效確切和無需監(jiān)測凝血指標(biāo)等優(yōu)勢[11]。

因此，隨著基礎(chǔ)研究的不斷深入及臨床驗(yàn)證，越來越傾向采用見效快、副作用小和穩(wěn)定性高的抗凝藥物，但受限于個體差異和經(jīng)濟(jì)條件等多重因素，國內(nèi)外還形成統(tǒng)一的推薦指南。

2 老年冠心病介入術(shù)后使用他汀類藥物情況

由于老年人群存在攝入高熱量、高蛋白飲食及其他不良生活習(xí)慣，加之身體各項(xiàng)機(jī)能逐漸減退，易患上高血脂、高血壓等多種代謝性疾病。有研究顯示，高血脂是影響老年患者PCI 術(shù)后康復(fù)的危險(xiǎn)因素[12]。因此，他汀類作為臨床上最廣泛使用的降脂藥物，被廣泛運(yùn)用于PCI 術(shù)后高血脂的控制，其主要具有降低膽固醇、調(diào)節(jié)血脂代謝、減少動脈粥樣硬化發(fā)生的作用。此外，還可與淋巴細(xì)胞抗原結(jié)合減輕炎癥反應(yīng)，降低炎癥細(xì)胞水平，抑制金屬蛋白酶產(chǎn)生，緩解金屬蛋白酶對于粥樣斑塊的破壞，穩(wěn)定病情。還具有調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能的作用，使內(nèi)皮功能平衡恢復(fù)正常，避免血栓形成[13]。

臨床中主要使用頻率最多的為瑞舒伐他汀和阿托伐他汀，兩者均屬于3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A (HMGCoA) 還原酶抑制劑，可通過降低血脂、抗炎、抑制膠原合成和減輕心肌間質(zhì)纖維化等作用。其中阿托伐他汀除可通過抑制肝臟內(nèi)HMG-CoA 還原酶和膽固醇的合成，可明顯降低血漿總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇，還具有降低血小板黏附性，增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞功能等作用，還可抑制動脈粥樣硬化、血栓形成。此外，還可抑制機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低氧化應(yīng)激損傷，改善炎性細(xì)胞表達(dá)水平。其具有安全性高、生物利用度高和吸收快等特點(diǎn)。瑞舒伐他汀作為新一代他汀類藥物，能更強(qiáng)地競爭性抑制肝內(nèi)HMG-CoA 還原酶，可有效調(diào)節(jié)血脂，且具有半衰期長，不良反應(yīng)少等特點(diǎn)，還可發(fā)揮抗氧化及抗炎作用，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能改善，有效穩(wěn)定斑塊。此外，其作為具有肝臟選擇性的HMG-CoA 還原酶抑制劑，能夠有效增強(qiáng)肝臟降解LDL 的能力，從而降低機(jī)體TG、LDL-C 等含量，同時(shí)還有助于減少機(jī)體炎癥因子釋放[14]。

此外，前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶Kexin-9（PCSK9）抑制劑作為降脂領(lǐng)域新研究熱點(diǎn)，雖上市時(shí)間較短，循證證據(jù)有限。但部分PCSK9 抑制劑已被美國FDA、歐盟EMA以及中國的CFDA 批準(zhǔn)上市，并受到國內(nèi)外血脂指南的推薦。其多與中等強(qiáng)度或高強(qiáng)度的他汀類藥物聯(lián)合使用，達(dá)到降低LDL-C 水平的目的，從而降低心血管疾病的再次發(fā)生率[15]。可運(yùn)用在PCI 術(shù)后患者中能夠降低致死率、防止再發(fā)性心肌缺血和梗死相關(guān)動脈再閉塞的目的。

3 老年冠心病介入術(shù)后使用預(yù)防并發(fā)癥藥物情況

目前，隨著PCI 技術(shù)趨于成熟，手術(shù)成功率不斷增高，但手術(shù)過程中不可避免會引發(fā)相應(yīng)的并發(fā)癥。特別對于老年人群，由于生理機(jī)能和免疫能力下降，導(dǎo)致并發(fā)癥發(fā)生率更高。因此，在PCI 術(shù)后除使用常規(guī)抗凝和降血脂藥物外，還需術(shù)后第一時(shí)間采取藥物減少并發(fā)癥發(fā)生，從而更利于老年冠心病患者PCI 術(shù)后恢復(fù)。

目前臨床中單獨(dú)使用抗血小板藥物易出現(xiàn)消化道癥狀，如惡心嘔吐、反酸、上消化道出血等癥狀，病殘率、病死率極高，給患者帶來巨大生命威脅，因此如何避免上述癥狀，達(dá)到風(fēng)險(xiǎn)與獲益的平衡是PCI 術(shù)后面臨的重大挑戰(zhàn)。目前，國內(nèi)外專家已達(dá)成共識提出使用抗血小板聚集的同時(shí)應(yīng)加用質(zhì)子泵抑制劑治療從而達(dá)到預(yù)防消化道癥狀的目的。質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）作為常規(guī)的抑酸藥物，其機(jī)制在于對胃黏膜壁細(xì)胞分泌小管上的質(zhì)子泵H+-K+-ATP 酶具有選擇性抑制作用，從而有效阻止壁細(xì)胞將H+轉(zhuǎn)運(yùn)至胃內(nèi)，顯著升高胃液pH 值[16]。

有研究顯示，15～23%老年患者PCI 術(shù)后會合并不同程度抑郁癥，負(fù)性情緒嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，降低患者術(shù)后服藥治療依從性，從而影響患者預(yù)后。黛力新作為常規(guī)抗抑郁藥物，為氟哌噻噸和美利曲辛合成劑，可作用于多巴胺受體，抑制去甲腎上腺素和5-羥色胺再攝取，調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)，起到抗抑郁作用[17]。而且黛力新具有起效快、方便和經(jīng)濟(jì)等特點(diǎn)。此外，艾司西酞普蘭作為新型抗抑郁癥治療的藥物之一，可通過調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)和血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平，能有效的改善炎癥因子水平，緩解患者負(fù)面情緒，提高患者術(shù)后藥物依從性，降低不良事件發(fā)生率[18]。

4 老年冠心病介入術(shù)后使用中醫(yī)藥物情況

雖然目前術(shù)后西藥干預(yù)取得良好療效，但隨之會伴有西藥引發(fā)的副作用不利于老年患者PCI 術(shù)后恢復(fù)。因此，隨著我國中醫(yī)瑰寶的挖掘，并逐漸運(yùn)用來減少臨床上西藥副作用。中醫(yī)認(rèn)為，冠心病屬于“胸痹”和“真心痛”等范疇，老年P(guān)CI 術(shù)后患者主要病機(jī)在氣虛基礎(chǔ)上，引發(fā)血瘀、氣滯等病理產(chǎn)物入侵心脈，同時(shí)介入后心脈道損傷明顯，營氣不充，血脈瘀阻，因此患者多表現(xiàn)為“虛在氣，留在瘀”，多以益氣活血為治則。同時(shí)現(xiàn)代藥理學(xué)也證實(shí)益氣活血類藥物機(jī)制減少內(nèi)皮損傷，減輕炎癥反應(yīng)相關(guān)。柏哲等[19]通過總結(jié)國醫(yī)大師陳可冀院士“血瘀證”和“瘀毒致變”的學(xué)術(shù)思想，以及根據(jù)“正虛邪實(shí)”和“痰瘀互結(jié)”的病機(jī)認(rèn)識，并根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，提出三黃穩(wěn)心湯，方由黃芪、人參、丹參、三七、黃連、黃芩、薤白七味中藥組成，方中君臣佐使諸藥合用有益氣活血、解毒化痰功效。其通過客觀指標(biāo)證實(shí)可有效減少PCI 術(shù)后心絞痛發(fā)作頻率，提高術(shù)后患者運(yùn)動耐量及生存質(zhì)量的作用。楊威等[20]采用養(yǎng)心氏片治療氣虛血瘀型冠心病PCI 術(shù)后心絞痛，發(fā)現(xiàn)觀察組有效率78%，比對照組高14%，同時(shí)中醫(yī)癥候積分和睡眠質(zhì)量等方面亦有明顯優(yōu)勢。

5 老年冠心病介入術(shù)后使用其他藥物情況

另外，老年P(guān)CI 術(shù)后易導(dǎo)致冠狀動脈內(nèi)皮功能細(xì)胞的損失，同時(shí)會分泌大量炎癥因子，增加自由基生成和氧化應(yīng)激因子生成，不利于術(shù)后恢復(fù)。因此，術(shù)后及時(shí)調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激的平衡對術(shù)后恢復(fù)起著重要作用。伊伐布雷定是一種新型控制心率藥物，主要通過對機(jī)體竇房結(jié)P 細(xì)胞的If通道產(chǎn)生一定阻斷作用，進(jìn)而對If 電流進(jìn)行抑制，從而調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激，利于控制患者心室率，具有改善心功能的作用。另外，伊伐布雷定可有效恢復(fù)心臟儲備功能及運(yùn)動耐力[21]。

6 小結(jié)

綜上，隨著PCI 手術(shù)技術(shù)逐漸完善，老年P(guān)CI 手術(shù)成功率不斷增高，但老年人生理機(jī)能下降，術(shù)中難免會對冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞有所損傷，分泌大量炎癥因子，造成不良心血管事件發(fā)生。同時(shí)，術(shù)后引發(fā)抑郁癥、上消化道出血等并發(fā)癥亦影響治療的效果。因此，若不及時(shí)干預(yù)不利于術(shù)后恢復(fù)。

術(shù)后應(yīng)首選起效快、生物利用度高、療效穩(wěn)定及副作用小的抗血小板聚集藥物，防止血小板活化，抑制微小血栓形成，從而發(fā)揮抗血小板聚集作用。同時(shí)部分老年人數(shù)患有高血脂癥，一定程度上增加術(shù)后不良心血管事件發(fā)生率，因此應(yīng)及時(shí)采用他汀類藥物控制血脂。同時(shí)，諸如抑郁癥、消化道出血等并發(fā)癥也應(yīng)及時(shí)干預(yù)，防止術(shù)后不良事件發(fā)生。此外，近年來隨著中醫(yī)藥的發(fā)展，國內(nèi)學(xué)者均認(rèn)為益氣活血的藥物利于術(shù)后恢復(fù)，同時(shí)利于減少西藥副作用。因此，根據(jù)此文總結(jié)可選取適當(dāng)?shù)乃幬镞M(jìn)行正確的老年患者PCI 術(shù)后的藥物干預(yù)措施方案。

目前，大多三甲醫(yī)院醫(yī)生均對老年患者PCI 術(shù)后采取正確的藥物干預(yù)措施。但受限于醫(yī)生學(xué)歷、經(jīng)驗(yàn)及知識更新速度等問題影響，下級醫(yī)院PCI 術(shù)后及時(shí)藥物干預(yù)還存在一定滯后性，從而影響療效。因此如何全面提高老年P(guān)CI術(shù)后藥物控制，應(yīng)通過藥物使用技術(shù)培訓(xùn)和推廣PCI 術(shù)后藥物適宜性標(biāo)準(zhǔn)化，使PCI 術(shù)后藥物控制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化，從而使基層醫(yī)院醫(yī)生意識到術(shù)后采取正確藥物干預(yù)措施是提高PCI 手術(shù)療效下一步努力的方向。、