帕金森病吞咽障礙研究進展

朱紫蔓，公維軍

1.首都醫(yī)科大學北京康復醫(yī)學院，北京100144；2.首都醫(yī)科大學附屬北京康復醫(yī)院神經(jīng)康復科，北京100144

帕金森病（Parkinson's disease, PD）主要由中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生退行性變引起。該疾病的主要特點為運動障礙，例如運動遲緩、震顫以及步態(tài)不穩(wěn)等[1]。吞咽障礙作為PD 的非運動癥狀之一，近年來逐漸成為新的研究熱點。薈萃分析指出，PD 患者客觀測量的口咽部吞咽困難發(fā)生率高達82.00%，而基于主觀感受的發(fā)生率只有35.00%[2]，說明大多數(shù)PD 患者的吞咽障礙尚處于亞臨床階段。當吞咽障礙進展至中重度時，會對患者日常飲食造成不良影響，嚴重者誘發(fā)吸入性肺炎而致死亡[4]。由于吞咽障礙直接影響患者的預后，本文圍繞PD 吞咽障礙的發(fā)病機制、臨床癥狀、評估診斷及康復治療等方面進行綜述，以減輕患者生活負擔，改善患者生活質(zhì)量。

1 發(fā)病機制

有研究認為在PD 的發(fā)展過程中，與吞咽有關(guān)的神經(jīng)肌肉出現(xiàn)多種病理改變，導致中樞性及外周性吞咽調(diào)控機制受損，最終出現(xiàn)吞咽障礙[5-6]。

Braak 分期[7]顯示路易體首先出現(xiàn)在延髓舌咽神經(jīng)和迷走神經(jīng)背核，隨著PD 的進展逐漸侵襲至中腦黑質(zhì)和大腦皮質(zhì)等區(qū)域，但在疾病早期與吞咽反射有關(guān)的孤束核和疑核卻鮮有受累，由此推斷延髓和其他高級中樞都參與了吞咽的調(diào)控。Suntrup 等[8]利用腦磁圖描記術(shù)研究了皮質(zhì)對吞咽控制的改變，發(fā)現(xiàn)與正常人相比，PD 患者的吞咽相關(guān)皮質(zhì)激活顯著降低，這一現(xiàn)象在有明顯吞咽困難的PD 患者中尤為突出。同時，PD 非吞咽困難患者的中樞激活峰值向運動區(qū)、外側(cè)運動前區(qū)和頂葉下進行轉(zhuǎn)移，而吞咽困難患者未表現(xiàn)出這種模式。另有研究發(fā)現(xiàn)中樞膽堿能功能障礙也可能與PD 早期吞咽困難有關(guān)[9]。因此，PD 吞咽中樞機制存在功能異常。

外周神經(jīng)肌肉調(diào)控機制也參與了PD 相關(guān)的吞咽障礙。對PD 患者的尸檢研究顯示，在中腦黑質(zhì)致密區(qū)以及咽部的感覺神經(jīng)都存在 突觸核蛋白沉積，伴有吞咽障礙的患者沉積更為顯著，以喉上神經(jīng)內(nèi)側(cè)支受累最嚴重[10]。咽部的運動神經(jīng)軸突和神經(jīng)肌肉接頭處也出現(xiàn)了 突觸核蛋白沉積物[11]。相應神經(jīng)支配的咽喉部肌肉出現(xiàn)肌纖維萎縮和肌纖維類型改變[12]。上述這些病變可能引起咽肌或食管失動力，加重吞咽障礙。

近期有研究首次發(fā)現(xiàn)唾液中的P 物質(zhì)濃度降低可能與PD 患者的早期吞咽功能障礙有關(guān)[13]。已知P 物質(zhì)是一種神經(jīng)肽，當咽喉部黏膜受到刺激時，舌咽神經(jīng)和迷走神經(jīng)釋放P 物質(zhì)，引起保護性咳嗽反射和吞咽反射[14]。但將P物質(zhì)確認為早期發(fā)現(xiàn)PD 的生物學標志還需要更深入的研究。

2 臨床表現(xiàn)

PD 伴發(fā)吞咽障礙起病隱匿，早期絕大多數(shù)患者存在吞咽障礙，卻不易自主發(fā)現(xiàn)，一旦發(fā)現(xiàn)普遍已進入中晚期并進行性加重[3]。PD 患者在口腔、咽、食管期均會出現(xiàn)肌肉僵硬和運動障礙，從而引起各種類型的吞咽困難。

口腔期可以觀察到患者唇閉合不全，口腔運動幅度減小，下頜移動緩慢，整體協(xié)調(diào)性降低[15]。尤其是舌肌運動異常，具體表現(xiàn)為舌頭抬高時間延長、舌震顫以及運動模式改變等[16-17]，導致食團的抬舉、形成和推進困難。咽期吞咽障礙主要表現(xiàn)為舌根和咽縮肌回縮減弱，不能將食物充分擠壓；舌骨前移不充分，軟腭及喉上抬不足，使食團通往食管的通道不能充分打開；喉前庭關(guān)閉異常，會厭旋轉(zhuǎn)角度減小，使喉入口不能完全關(guān)閉，導致咽部殘留增多、吞咽時間延長，從而增加隱性誤吸風險[17-19]。食管期的吞咽過程不受吞咽中樞控制，主要由肌肉收縮產(chǎn)生蠕動，故而通過測量食管各段壓力評估食管功能，各種異常包括食管上括約肌松弛不足、食管下括約肌開放延遲、食管蠕動減弱和食管反流等[16,18]。

3 診斷評估

對于患者而言，評價吞咽障礙程度首先應進行自我評分。目前常用的2 種篩查問卷包括慕尼黑帕金森病吞咽障礙測試（Munich Dysphagia Test-Parkinson's Disease,MDTPD）和吞咽障礙問卷（Swallowing Disturbance Questionnaire, SDQ）。MDT-PD 在預測及鑒別能力上表現(xiàn)突出，能夠通過簡單的進食、飲水等發(fā)現(xiàn)隱匿的吞咽困難，從而評估患者吞咽功能，預測誤吸風險[20]。SDQ 相比于MDT-PD更易實施，且能夠判斷吞咽障礙的嚴重程度，在國內(nèi)更為常用。SDQ 提出了5 個口腔期問題和10 個咽期問題，若總評分>12.5 分應進行更為全面的客觀吞咽評估[21]。洼田飲水試驗（water swallow Test, WST）是常用的客觀評估試驗。WST 中患者于端坐位飲用30 mL 溫開水，根據(jù)咽下的次數(shù)或所需時間及嗆咳情況分為1～5 級。黃夢等[22]發(fā)現(xiàn)WST對PD 吞咽障礙的檢出率為12.10%，對誤吸的檢出率為34.80%，可見檢出率較低，僅作為初級篩查工具。

影像學檢查是相對客觀、準確的診斷方法。吞咽造影錄像檢查（videofluoroscopic swallowing study, VFSS）是目前公認的診斷PD 吞咽障礙的金標準[23]。VFSS 能夠?qū)φ麄€吞咽過程進行評估，檢查時患者需吞咽含有造影劑的食物。此方法敏感性高，但對患有嚴重吞咽困難的患者而言誤吸風險增加，同時由于暴露在X 線下不宜重復檢查。此外，吞咽纖維內(nèi)鏡檢查（fiberoptic endoscopic evaluation of swallowing, FEES）在臨床上也很常見。FEES 是將纖維內(nèi)鏡由鼻腔插入咽喉，觀察黏膜表面病理改變和食物滯留等情況。此方法直觀性強，可以多次反復觀察，但由于導管與黏膜直接接觸，操作時容易造成局部損傷。

4 康復治療

吞咽障礙有多種干預措施，除了基本的藥物治療和康復訓練外，也有電刺激、磁刺激等多種輔助治療手段。

左旋多巴對改善吞咽困難的作用仍存在爭議。Michou等[24]研究發(fā)現(xiàn)左旋多巴療法可能對吞咽功能產(chǎn)生負面影響。也有研究指出，對于輕中度的PD 吞咽障礙患者，口服左旋多巴可以在一定程度上緩解吞咽困難[25]。此外，普拉克索可以提高PD 患者抗氧化能力，其對PD 吞咽障礙的療效也值得肯定[26]。

呼氣肌力量訓練（expiratory muscle strength training,EMST）和視頻輔助吞咽療法（video-assisted swallowing therapy, VAST）可能是有效的非藥物性吞咽障礙療法[27]。隨機雙盲對照試驗[28]顯示在4 周的EMST 治療后，通過VFSS 比較吞咽功能發(fā)現(xiàn)，PD 患者吞咽過程中咽喉功能改善，咽喉部殘留物減少，提高了吞咽安全性。在另一項試驗中[29]，完成VAST 的PD 患者通過FEES 檢查發(fā)現(xiàn)，咽部食物殘渣明顯減少，治療效果顯著。

腦深部電刺激（deep brain stimulation, DBS）在改善PD 運動癥狀方面已取得顯著療效，但對吞咽障礙的改善仍存在爭議。DBS 刺激丘腦底核（subthalamic nucleus,STN）對PD 的非運動癥狀改善效果明顯，現(xiàn)已逐漸成為首選治療靶點。有研究在進行STN-DBS 后發(fā)現(xiàn)，患者自覺吞咽功能改善，但未取得客觀檢查證據(jù)[30]。Xie 等[31]在行單側(cè)STNDBS后觀察到，低頻模式在提升PD患者吞咽功能上更有效。

經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation, TMS）是通過脈沖磁場刺激大腦皮質(zhì)神經(jīng)元，誘發(fā)顱內(nèi)組織產(chǎn)生感應電場，引起神經(jīng)細胞去極化的反應過程。TMS 最核心的設置參數(shù)是刺激頻率，分為高頻（>1 Hz）刺激和低頻（≤1 Hz）刺激，臨床上常通過不同的刺激頻率來達到不同的治療目的。Khedr 等[32]研究發(fā)現(xiàn)高頻重復TMS 能夠改善吞咽的運動控制，并通過熒光透視檢查證實了該結(jié)論。Gadenz 等[33]也認為高頻的重復TMS 作用于PD 患者單/雙側(cè)的咽部及食管相關(guān)皮質(zhì)部分后，其吞咽障礙有明顯改善。

5 總結(jié)

PD 患者出現(xiàn)吞咽障礙很常見，進展至晚期嚴重影響患者的日常飲食及社交生活，但其發(fā)病機制以及對應的治療機制至今尚未完全明確。目前越來越多的臨床試驗研究2種或多種方法的聯(lián)合療效，均取得了一定的成果。針對PD吞咽障礙的規(guī)范化評估和標準化檢查的制訂和推廣，將有助于疾病的早期發(fā)現(xiàn)和早期診斷，從而盡快為患者提供多種聯(lián)合治療方法。