異時性多中心骨肉瘤治療的中長期隨訪結(jié)果

劉巍峰 宮麗華 楊勇昆 黃真 金韜 孫揚 王任先 陳大福 郝林 張清 丁宜 牛曉輝

多中心骨肉瘤(multicentric osteosarcoma, MOS)為患者出現(xiàn)全身骨骼多處骨肉瘤病灶且不同時伴有肺及其他內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，是骨肉瘤的一個罕見亞型，在骨肉瘤中占比例為1%～5%[1-3]。以多中心病灶出現(xiàn)時間與首發(fā)病灶間隔6個月為節(jié)點，MOS被分為同時性MOS(synchronous multicentric osteosarcoma,SMOS)和異時性MOS(metachronous multicentric osteosarcoma,MMOS)[1,4]。SMOS為多數(shù)骨腫瘤?？漆t(yī)生所了解；MMOS常因不同病灶出現(xiàn)時間間隔延長而與單中心骨肉瘤的骨轉(zhuǎn)移難以區(qū)分，部分患者因生存預(yù)期較差而放棄治療，使得獲取完整臨床資料和積累治療經(jīng)驗較為困難，已有文獻(xiàn)多為個案報道[5]。術(shù)前化療+手術(shù)+輔助化療的常規(guī)新輔助治療對MMOS第2病灶是否有效以及MMOS相對單中心骨肉瘤的生物學(xué)行為和治療結(jié)果究竟如何等問題仍不清楚。本研究通過對一組MMOS患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探討MMOS的流行病學(xué)特點、手術(shù)和化療對MMOS的中長期治療結(jié)果以及MMOS與單中心骨肉瘤的差異及其預(yù)后影響因素，以期為MMOS的臨床治療提供指導(dǎo)。

資料與方法

一、資料

1. 一般臨床資料：回顧分析北京積水潭醫(yī)院骨腫瘤科2001年1月至2018年6月收治的MMOS患者40例的臨床資料。

2. 病例納入與排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)病例納入標(biāo)準(zhǔn)：初診時單中心病灶與再發(fā)骨肉瘤病灶出現(xiàn)時間間隔≥6個月；再發(fā)第2部位骨肉瘤病灶診斷時不合并肺轉(zhuǎn)移及其他內(nèi)臟轉(zhuǎn)移；所有病灶出現(xiàn)部位無既往放療史；既往無全身代謝性骨病及腫瘤病史[1,6]。(2)病例排除標(biāo)準(zhǔn)：有且只有2個病灶，符合Enneking報道的跳躍病灶(skip metastasis)；合并肺轉(zhuǎn)移的單病灶骨轉(zhuǎn)移；初發(fā)骨肉瘤病灶局部復(fù)發(fā)侵及毗鄰骨導(dǎo)致的多骨受累[6-8]。

二、方法

1.病例搜集：回顧我科病例資料庫中高級別骨肉瘤患者2 342例的臨床資料。根據(jù)臨床數(shù)據(jù)庫和影像數(shù)據(jù)庫資料、病案室病歷和病理科報告進(jìn)行嚴(yán)格篩選，記錄患者的性別、發(fā)病年齡、初診時病史時間、首發(fā)癥狀、確診時間、臨床一般表現(xiàn)、初診主訴部位、再發(fā)第2部位間隔時間、手術(shù)情況及歷次病理結(jié)果等?；颊呤装l(fā)骨肉瘤部位均得到了外科治療，部分再發(fā)部位因患者選擇放棄治療而未行手術(shù)切除。獲得高級別骨肉瘤多骨發(fā)病153例，根據(jù)MMOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除合并肺部及其他內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的骨轉(zhuǎn)移病例57例和SMOS患者56例，最終確認(rèn)MMOS患者40例[9]。其中34例患者完成6個月以上隨訪。

2. 診斷與評估：(1)常規(guī)生化檢查，包括堿性磷酸酶(alkline phosphatase，AKP)和乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)等項目。(2)依據(jù)初診患者主訴病灶部位的X線、CT增強(qiáng)、MRI增強(qiáng)、區(qū)域淋巴結(jié)超聲以及胸部CT和全身骨掃描等檢查結(jié)果，對骨掃描顯示異常部位加做影像學(xué)檢查，完成病例分期，并進(jìn)行病理穿刺活檢明確診斷。

3．治療：行常規(guī)術(shù)前新輔助化療(對截肢病例可不行術(shù)前化療)，記錄患者入院后化療次數(shù)和用藥劑量。目前規(guī)范化療定義為術(shù)前新輔助化療2～3個月(≥2個周期)，手術(shù)后輔助化療6～9個月，序貫化療12～16個周期(≥12個周期)[9]?；熕幬锱c劑量：甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)10～12 g/m2，多柔比星90 mg/m2，異環(huán)磷酰胺12～15 g/m2，順鉑120～140 mg/m2。

手術(shù)治療包括保肢和截肢。記錄手術(shù)切除邊界和重建方法、術(shù)后局部復(fù)發(fā)和手術(shù)并發(fā)癥。

4. 復(fù)查：按照我科MOS隨訪方法進(jìn)行定期規(guī)范復(fù)查[9]。在復(fù)查中發(fā)現(xiàn)第2部位骨肉瘤病灶，采用與首發(fā)病灶相同檢查方法進(jìn)行影像學(xué)評估和病理活檢以明確診斷。行全身PETCT或全身骨掃描結(jié)合顱腦、胸腹盆CT或MRI，明確此時無肺及內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。對第2部位骨肉瘤仍采取術(shù)前化療+手術(shù)切除+術(shù)后化療的治療模式。

5.隨訪：采用以下方式進(jìn)行隨訪：(1)電話隨訪，(2)門診復(fù)查，影像學(xué)登記，(3)微信圖片及視頻隨訪資料登記。

6. 數(shù)據(jù)分析：對初診和新輔助化療后的AKP、LDH指標(biāo)進(jìn)行比較，觀察化療對實驗室指標(biāo)的影響；依據(jù)MMOS中僅有1個新發(fā)骨肉瘤病灶與2個以上新發(fā)病灶對病例進(jìn)行分層；根據(jù)MMOS分型方法，將新發(fā)病灶出現(xiàn)時間與首發(fā)病灶間隔24個月以內(nèi)和24個月以上的患者數(shù)據(jù)進(jìn)行比較；對新發(fā)骨肉瘤病灶行手術(shù)與否的患者數(shù)據(jù)進(jìn)行比較；以單因素分析方法對手術(shù)治療、規(guī)范化療、再發(fā)病灶數(shù)量以及再發(fā)病灶出現(xiàn)時間對患者生存率的影響進(jìn)行研究；以多因素分析方法對各指標(biāo)中影響MMOS患者預(yù)后的獨立危險因素進(jìn)行研究。

結(jié) 果

一、一般情況

40例MMOS患者占2 342例骨肉瘤患者的1.7%。其中男26例，女14例，年齡和中位年齡分別為(20.3±11.9)(10～61)歲和16.5(13，20)歲。初診時病史(3.9±3.6)(1～24)個月，中位數(shù)為3(2，4)個月。初診時首發(fā)骨肉瘤部位分別為股骨23例、脛骨9例、肱骨3例、腓骨3例、橈骨和下頜骨各1例。40例骨肉瘤首發(fā)及再發(fā)部位病灶共計132個，其中股骨37個，脊柱21個，脛骨20個，骨盆14個，肱骨11個，顱骨6個，腓骨6個，肋骨5個，骶骨4個，足3個，橈骨2個，胸骨、肩胛骨和髕骨各1個。其中23例(57.5%)患者再發(fā)骨肉瘤病灶數(shù)為1個，17例(42.5%)患者再發(fā)病灶數(shù)>1個。40例(100%)患者首發(fā)病灶主訴均為局部疼痛不適及明顯腫脹；32例(80.0%)患者再發(fā)病灶主訴局部疼痛不適，8例(20.0%)患者則是定期復(fù)查骨掃描發(fā)現(xiàn)再發(fā)病灶，早于癥狀出現(xiàn)時間。再發(fā)病灶出現(xiàn)于第1次術(shù)后7～107個月，其中23例(57.5%)出現(xiàn)于24個月以內(nèi)，17例(42.5%)出現(xiàn)于24個月以后。病理學(xué)檢查結(jié)果為成骨型骨肉瘤26例(65.0%)，成軟骨型骨肉瘤2例(5.0%)，成纖維型骨肉瘤9例(22.5%)，小細(xì)胞型骨肉瘤1例(2.5%)，未分化型骨肉瘤1例(2.5%)，血管擴(kuò)張型骨肉瘤1例(2.5%)例。影像學(xué)表現(xiàn)為單純成骨硬化23例(57.5%)，混合型骨破壞16例(40.0%)，溶骨型破壞1例(2.5%)。

二、治療方式

1. 化療與手術(shù)：初發(fā)骨肉瘤初次治療時5例(12.5%)未行術(shù)前化療，1例(2.5%)接受1次術(shù)前化療，34例(85.0%)接受3～6次術(shù)前化療，31例(77.5%)接受術(shù)后化療，共22例(55.0%)接受了規(guī)范化療。再發(fā)骨肉瘤病灶僅11例(27.5%)接受了術(shù)前化療或術(shù)后輔助化療。初診與化療后AKP水平分別為(310±248)和(212±160) IU/L，化療后顯著降低(t=2.502，P=0.018)；化療前與化療后LDH水平分別為(251±100)和(236±89)IU/L，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.664，P=0.514)。

2.手術(shù)切除方式和切除邊界：患者發(fā)生第2部位腫瘤與首發(fā)病灶手術(shù)間隔(29.9±23.5)(7～107)個月，中位間隔時間為21.5個月，其中23例進(jìn)展時間<24個月，17例進(jìn)展時間≥24個月。40例(100%)患者均接受了首發(fā)病灶安全邊界切除，其中保肢38例，截肢2例。24例(60.0%)患者接受了第2部位病灶手術(shù)治療，其中20例(83.3%)為安全外科邊界切除，包括保肢15例和截肢5例。非肢體病灶手術(shù)包括顱骨切除2例、脊柱附件切除1例和肋骨切除1例。

3.重建：對27例首發(fā)病灶行瘤段截除和腫瘤型人工關(guān)節(jié)置換術(shù)，3例行自體骨滅活再植，3例行大段異體骨重建，1例行自體腓骨移植重建，4例行單純切除術(shù)，2例行截肢術(shù)(髖關(guān)節(jié)離斷和半骨盆離斷各1例)。

三、生存與預(yù)后

對完成6個月以上隨訪的34例患者進(jìn)行生存和預(yù)后評價。隨訪時間為(56.9±39.4)(17～198)個月，中位隨訪時間為46(31.5，69.0)個月。34例患者2、3、5和10年生存率分別為91.0%、67.1%、48.5%和32.8%(圖1)，異時骨肉瘤病灶進(jìn)展后1、2、3和5年生存率分別為71.6%、51.4%、38.1%和18.5%(圖2)。異時病灶數(shù)=1個和>1個的患者5年生存率分別為54.7%和38.9%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.031，P=0.310)(圖3)。異時腫瘤病灶接受手術(shù)患者5年生存率(55.1%)大于未接受手術(shù)患者(35.1%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.280，P=0.039)(圖4)，接受規(guī)范化療與非規(guī)范化療患者5年生存率分別為49.1%和47.5%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.001，P=0.974)。異時腫瘤病灶出現(xiàn)時間<24個月與≥24個月患者5年生存率分別為68.8%和22.1%，后者明顯降低(χ2=9.184，P=0.002)(圖5)。單因素分析結(jié)果顯示異時腫瘤病灶是否手術(shù)治療以及病灶進(jìn)展時間具有組間差異(表1)，多因素回歸模型分析結(jié)果表明異時病灶進(jìn)展時間是影響MMOS預(yù)后的獨立危險因素(表2)。典型病例見圖6。

討 論

一、MMOS的概念、分型和診斷標(biāo)準(zhǔn)

關(guān)于MOS的文獻(xiàn)報道最早可以追溯至1922年，日本學(xué)者Aizawa等[10]描述了原作者White針對1例下肢3處骨肉瘤患者的個案報道。Silverman等于1936年首次提出MOS這一概念[11]。Halpert等[12]在1949年對MOS概念進(jìn)行了補(bǔ)充和完善。一般而言，MOS具備如下特征：(1)多部位骨骼系統(tǒng)出現(xiàn)骨肉瘤病灶；(2)不同部位病灶可同時或者異時出現(xiàn)，通常以出現(xiàn)時間間隔6個月為臨界值，間隔6個月以上出現(xiàn)者為MMOS；(3)同時出現(xiàn)多中心病灶或異時出現(xiàn)多個部位腫瘤累及時無肺及其他內(nèi)臟轉(zhuǎn)移證據(jù)；(4)多中心病灶的病理學(xué)特征相對一致，不同于轉(zhuǎn)移性病灶的異質(zhì)性；(5)患者既往無全身性代謝性骨病、佩吉特病或放射治療史[1,4,6,13-14]。但是，在臨床上對于部分MOS的診斷仍存在困難，如受累長骨同一間室兩端受累而骨干髓內(nèi)正常，或者僅股骨遠(yuǎn)端和脛骨近端受累的病變，被認(rèn)為是跳躍病灶而非真正的MOS[8]。繼發(fā)出現(xiàn)的多骨受累往往容易與單骨骨肉瘤多發(fā)轉(zhuǎn)移相混淆，需要確認(rèn)是否在骨轉(zhuǎn)移前合并肺或其他內(nèi)臟轉(zhuǎn)移[15]。根據(jù)Amstutz[16]和Mahoney等[17]的分類方法，MMOS初步分為2個亞型：(1)異時病灶在初診骨肉瘤后6～24個月出現(xiàn)，可以繼發(fā)為單骨受累，也可以多個骨結(jié)構(gòu)受累，最易被認(rèn)為是原病灶出現(xiàn)的骨轉(zhuǎn)移；(2)異時病灶為初診骨肉瘤24個月之后出現(xiàn)，這類患者可以有很長的無疾病生存(disease-free)期，所以對其中部分患者需要慎重評估是否出現(xiàn)第2腫瘤病灶。這兩個亞型與SMOS合并分類時，可劃分為ⅢA和ⅢB期[16]。

圖1 MMOS患者總體累積生存率

圖2 MMOS患者異時病灶進(jìn)展后總體累積生存率

圖3 MMOS病灶數(shù)量=1與>1患者生存率比較

圖4 MMOS異時病灶手術(shù)與否患者生存率比較

圖5 MMOS異時病灶進(jìn)展時間分層生存率比較

二、MMOS的發(fā)病特征、發(fā)病機(jī)制及其與骨轉(zhuǎn)移的鑒別

MMOS的發(fā)病特征為次第多骨起病，關(guān)于是多中心起源還是繼發(fā)骨轉(zhuǎn)移一直存在爭議。不同人種的差異并不顯著[18]。學(xué)者對于MMOS的發(fā)病機(jī)制至今仍未達(dá)成共識。大多數(shù)學(xué)者支持MMOS為多中心起源，單一病灶骨肉瘤最常見為肺轉(zhuǎn)移，極少見出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移[15]，且多中心病灶的病理形態(tài)特征非常近似[11, 15,19]。本研究組患者發(fā)病過程支持多中心起源，在骨骼第2部位出現(xiàn)骨肉瘤病灶，影像學(xué)表現(xiàn)均為局部混合型骨破壞表現(xiàn)且不合并肺轉(zhuǎn)移。由于MMOS患者可能在經(jīng)歷較長時間的無病生存期后出現(xiàn)第2部位腫瘤，對于是原病灶轉(zhuǎn)移導(dǎo)致全身多發(fā)及內(nèi)臟侵犯還是內(nèi)臟腫瘤導(dǎo)致的骨轉(zhuǎn)移，往往需要通過全身影像進(jìn)行評估。骨肉瘤本身導(dǎo)致的肺外內(nèi)臟轉(zhuǎn)移極其罕見。與SMOS不同，對MMOS的診斷再次病理活檢不可或缺，并對于臨床決策至關(guān)重要[9]。除了多中心起源論，部分學(xué)者提出了轉(zhuǎn)移起源論，即MMOS是由某個原始骨肉瘤病灶轉(zhuǎn)移至其他骨骼而形成多中心表現(xiàn)[13,16-17]。雖然MMOS診斷時在影像學(xué)上沒有肺轉(zhuǎn)移證據(jù)，但是Parham等[20]通過解剖學(xué)研究發(fā)現(xiàn)即使大體觀正常的肺組織，鏡下也可以見到瘤栓。Corradi等[1]發(fā)現(xiàn)，部分MOS病灶表現(xiàn)為一致的成骨改變，而有的病例則表現(xiàn)為1個主體病灶和若干較小病灶，后者則是轉(zhuǎn)移起源論支持者所認(rèn)同的征象。Bacci等[3]與Longhi等[2]的研究結(jié)果表明多病灶化療后的反應(yīng)基本一致，據(jù)此認(rèn)為這些病灶具有同源性，并非多中心起源而是同一病灶轉(zhuǎn)移的結(jié)果。本研究組40例患者中23例僅有單發(fā)的第2部位腫瘤，影像學(xué)表現(xiàn)均較為典型，17例為多發(fā)的第2部位腫瘤，不存在明顯的1個較大主體病灶和若干小病灶表現(xiàn)。本研究組24例患者接受了第2部位手術(shù)，僅10例再次接受術(shù)前化療，再次化療局部影像學(xué)反應(yīng)與第1次化療類似。故而就本研究組病例的臨床表現(xiàn)而言，與兩種起源理論都有一定相似性，但結(jié)合MMOS的定義，更符合多中心起源的標(biāo)準(zhǔn)。MMOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)明確，發(fā)生機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

三、MMOS的治療及預(yù)后影響因素

MMOS的治療通常包括化療和手術(shù)。目前絕大多數(shù)MOS相關(guān)文獻(xiàn)集中于SMOS，對MMOS的研究較少?；煄ЫoSMOS患者的獲益已得到了較為一致的評價[9]。但是本研究結(jié)果表明，對第1次手術(shù)部位的規(guī)范化療并不能改善第2部位腫瘤的預(yù)后，且由于僅部分患者再發(fā)MMOS時選擇了化療，化療并未使MMOS患者整體顯著獲益。對于單發(fā)異時性病灶患者，本研究結(jié)果顯示化療對局部保肢仍具有積極意義。手術(shù)治療在SMOS的單因素分析結(jié)果中顯示對預(yù)后有積極作用[9]。Longhi等[2]報道了SMOS患者接受新輔助化療的結(jié)果，其中接受手術(shù)治療的患者預(yù)后明顯優(yōu)于病灶負(fù)荷大且未接受手術(shù)治療的患者。Bacci等[3]與Bacci等[21]研究結(jié)果表明，手術(shù)結(jié)合化療可以相對延長SMOS患者生存時間。本研究組中異時病灶接受手術(shù)的患者在預(yù)后單因素分析結(jié)果中同樣存在顯著的優(yōu)勢，與Rizzoli的研究結(jié)果類似[2]。本研究組患者總體5年生存率為48.5%，顯著低于單中心骨肉瘤患者[22]；如果按照異時病灶出現(xiàn)后計算則僅為18.5%，低于Corradi等[1]報道的結(jié)果，而10年生存率與之相近。異時病灶出現(xiàn)的時間是影響預(yù)后的獨立危險因素，患者首次病灶和異時病灶之間的無病生存期越長則預(yù)后越好，這與臨床觀察結(jié)果一致。據(jù)此以間隔時間24個月為界限將MMOS患者劃分為ⅢA和ⅢB型[13]，同時能夠較好地指導(dǎo)預(yù)后。多數(shù)學(xué)者將患者存活時間≥10年作為長期存活[1,11]。MMOS患者長期存活率極低。本研究組至隨訪期末僅1例患者達(dá)到10年以上存活。本研究發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶數(shù)量以及是否接受化療均對患者預(yù)后無影響，考慮為單發(fā)骨肉瘤一旦再次出現(xiàn)骨組織受累，首次化療難以對異時病灶起效，且化療對骨的改善作用乏善可陳。手術(shù)可改善MMOS患者的生存曲線，考慮為MMOS本身預(yù)后差，有機(jī)會接受手術(shù)的患者大多數(shù)腫瘤負(fù)荷低，局部異時性病灶有機(jī)會達(dá)到減瘤甚至無瘤狀態(tài)，未接受手術(shù)患者可能因瘤負(fù)荷過大而沒有手術(shù)治療機(jī)會或因經(jīng)濟(jì)條件等原因難以后續(xù)跟進(jìn)治療，從而出現(xiàn)選擇偏倚。異時病灶出現(xiàn)時間越晚的患者預(yù)后越好，這與轉(zhuǎn)移性病灶類似，越早出現(xiàn)遠(yuǎn)隔部位的受累表明患者對前序治療反應(yīng)越差；間隔時間越長則腫瘤的惰性越強(qiáng)，Aung等[23]研究發(fā)現(xiàn)超過24個月后出現(xiàn)異時病灶的骨肉瘤患者經(jīng)過綜合治療5年生存率可達(dá)到61%，遠(yuǎn)高于在24個月以內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)展的患者(8%)。目前MMOS的治療手段有限，對于需要安全邊界的外科治療、改善癥狀的姑息手術(shù)以及特殊部位的活檢，本研究中對計算機(jī)導(dǎo)航的運用為外科邊界設(shè)定和微創(chuàng)提供了技術(shù)保障[24]。未來對骨肉瘤轉(zhuǎn)移和MOS的基因組學(xué)研究有助于對MMOS的發(fā)生和發(fā)展機(jī)制進(jìn)行更深入的了解以及對其新的治療方法進(jìn)行探究[25-26]。

圖6 患者男，13歲，左股骨下段骨肉瘤 A 左股骨下段X線可見成骨破壞，基質(zhì)不均，邊界不清，骨膜反應(yīng)和軟組織包塊 B 左股骨下段CT骨窗可見混合型骨破壞，皮質(zhì)破壞，軟組織包塊并成骨 C MRI T1加權(quán)像示左股骨下段髓內(nèi)病灶破壞皮質(zhì)形成骨外軟組織包塊 D 全身骨掃描顯示股骨單發(fā)病變 E 術(shù)前4次新輔助化療后行瘤段截除標(biāo)本 F 術(shù)后病理檢查可見腫瘤大片壞死(HE染色，×40) G 腫瘤型人工假體置換術(shù)后22個月隨訪假體位置及功能良好 H 第1次術(shù)后22個月左肩部腫脹疼痛，X線顯示左肱骨上段成骨破壞、骨膜反應(yīng)和軟組織包塊 I 左肱骨CT骨窗可見放射狀骨膜反應(yīng)和軟組織包塊 J 全身骨掃描顯示左肱骨上段單發(fā)病變，同時復(fù)查胸部CT未見肺轉(zhuǎn)移 K 再行4次新輔助化療后行肱骨瘤段截除標(biāo)本 L 肱骨術(shù)后病理檢查可見大片腫瘤壞死區(qū)域(HE染色，×40) M 左肱骨上段假體置換術(shù)后40個月X線示假體位置良好。截止隨訪期末假體功能良好 N 左股骨下段假體置換術(shù)后62個月X線示假體位置良好。截止隨訪期末患者無病生存假體功能良好

四、本研究的局限性

本研究納入了迄今為止最大宗的MMOS病例，但是仍存在以下不足：(1)研究方法為回顧性分析，跨年度治療存在異質(zhì)性；(2)因MMOS患者生存預(yù)期差、治療周期長，患者依從性遠(yuǎn)低于單中心骨肉瘤，部分患者隨訪時間較短，影響整體真實世界數(shù)據(jù)評估；(3)對異時病灶的病理學(xué)評估，未來可以進(jìn)一步進(jìn)行分子水平的鑒定或基因組學(xué)研究以探討其來源和機(jī)制。

總之，MMOS患者手術(shù)治療后中長期生存率較低，異時骨肉瘤病灶出現(xiàn)與首發(fā)病灶出現(xiàn)的時間間隔是影響患者預(yù)后的獨立危險因素。