賴脯胰島素聯(lián)合二甲雙胍在2型糖尿病短期胰島素強化治療后的應用隨訪

倪林　葉蕾　車惠琴　王菲菲

[摘要] 目的 探討賴脯胰島素聯(lián)合二甲雙胍應用于2型糖尿病（T2DM）短期胰島素強化治療后的價值。 方法 前瞻性選取湖州市第一人民醫(yī)院2018年5月～2019年6月收治的初診T2DM患者133例接受短期胰島素強化治療，126例治療后血糖達標，采用隨機數(shù)字表法分為對照組（63例）與觀察組（63例），對照組采用飲食運動治療，觀察組采用賴脯胰島素聯(lián)合二甲雙胍治療，對兩組患者維持治療前、隨訪1個月、3個月、6個月的血糖控制效果、β細胞功能情況與不良反應發(fā)生情況進行比較。 結(jié)果 維持治療前、1個月后兩組患者血糖控制效果數(shù)據(jù)比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），3個月后觀察組LDL-C、FPG、2 hPG、HbA1c水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），6個月后觀察組TG、LDL-C、FPG、2 hPG、HbA1c低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;維持治療前兩組患者β細胞功能比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），1個月后觀察組HOMA-β水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），3個月、6個月后觀察組HOMA-IR水平明顯低于對照組，HOMA-β水平明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;對照組發(fā)生低血糖反應3例、皮膚瘙癢2例，觀察組發(fā)生低血糖反應1例，不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。 結(jié)論 T2DM患者短期胰島素強化治療后采用賴脯胰島素聯(lián)合二甲雙胍進行維持治療可有效控制血糖、改善胰島素敏感、逆轉(zhuǎn)β細胞功能。

[關(guān)鍵詞] 賴脯胰島素注射液;二甲雙胍;2型糖尿病;維持治療

[中圖分類號] R587.1? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）25-0050-04

Follow-up of insulin lispro combined with metformin in patients with type 2 diabetes after short-term insulin intensive treatment

NI Lin? ?YE Lei? ?CHE Huiqin? ?WANG Feifei

Department of Endocrinology， Huzhou First People's Hospital in Zhejiang Province， Huzhou? ?313000， China

[Abstract] Objective To explore the value of insulin lispro combined with metformin after short-term intensive insulin therapy for type 2 diabetes（T2DM）. Methods A total of 133 patients with newly diagnosed T2DM who were admitted to the Huzhou First People's Hospital from May 2018 to June 2019 were prospectively selected and were ttreated with short-term intensive insulin therapy. 126 patients achieved standard blood glucose level after treatment. They were divided into a control group（n=63） and an observation group（n=63）. The control group was treated with diet and exercise therapy. The observation group was treated with insulin lispro combined with metformin. The blood glucose control effect， β cell function and adverse reactions between the two groups were compared before maintenance treatment， at 1， 3， and 6 months follow-up. Results Before and after 1 month of the maintenance treatment， there was no significant difference in blood glucose control effect between the two groups（P>0.05）. After 3 months， the levels of LDL-C， FPG， 2 hPG and HbA1c in the observation group were lower than those in the control group， and the differences were statistically significant（P<0.05）. The TG， LDL-C， FPG， 2 hPG and HbA1c in the observation group were lower than those of the control group after 6 months， and the differences were statistically significant（P<0.05）. There were no statistically significant differences in the function of β cells between the two groups before maintenance treatment（P>0.05）. The HOMA-β level in the observation group was higher than that in the control group after 1 month， and the difference was statistically significant（P<0.05）. After 3-months， 6-months follow-up， the level of HOMA-IR was significantly lower than that of the control group， and the level of HOMA-β was significantly higher than that of the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. There were 3 cases of hypoglycemic reaction and 2 cases of skin itching in the control group， and 1 case of hypoglycemia in the observation group. And the difference in incidence of adverse reactions between the two groups was not statistically significant（P>0.05）. Conclusion After short-term intensive insulin therapy in T2DM patients， maintenance therapy with insulin lispro combined with metformin can effectively control blood glucose， improve insulin sensitivity， and reverse β cell function.

[Key words] Insulin lispro injection; Metformin; Type 2 diabetes; Maintenance treatment

流行病學研究表明，中國糖尿病患病率逐年上升，截止2013年，中國18歲及以上人群糖尿病患病率高達10.4%，位居全球第一，且仍有63%的糖尿病患者未得到確診[1]。隨著我國對2型糖尿?。═ype 2 diabetes mellitus，T2DM）篩查技術(shù)的不斷提升及人們保健意識的增高，我國T2DM患者檢出率逐漸提升，大部分患者在接受短期胰島素強化治療后血糖達標[2]。但目前研究主要關(guān)注T2DM患者臨床治療方面，而忽視了血糖達標后維持治療的重要作用，T2DM目前尚無徹底治愈方法，患者通過短期胰島素強化治療后血糖達標，在出院后需長期用藥控制血糖，但患者自我管理能力缺乏會導致部分患者用藥依從性下降，漏服甚至停藥可能引發(fā)病情反復，給患者日常生活帶來極大影響。目前針對T2DM患者維持治療，尚未出臺明確指南或意見，因此，筆者通過探究采用賴脯胰島素聯(lián)合二甲雙胍在T2DM短期胰島素強化治療后的應用價值，旨在為T2DM患者維持治療提供科學理論依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性選取湖州市第一人民醫(yī)院2018年5月～2019年6月收治的初診T2DM患者133例為本次研究對象，133例患者中男72例，女61例，平均年齡（58.33±5.45）歲，平均體質(zhì)量指數(shù)（Body mass index，BMI）（25.31±3.52）kg/m2，平均空腹血糖（Fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）（10.28±2.63）mmol/L，平均餐后2 h血糖（2-hour plasma glucose，2 hPG）（14.15±4.33）mmol/L。短期胰島素強化治療后126例患者血糖達標，達標率94.74%，采用隨機數(shù)字表法將126例患者分為對照組（63例）與觀察組（63例），兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

納入標準：（1）2型糖尿病診斷參考《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》[3]中相關(guān)標準;（2）于我院初診，未接受過降糖治療，接受短期胰島素治療方案，承諾完成后續(xù)隨訪者;（3）簽署相關(guān)知情同意書。排除標準：（1）伴急性、慢性并發(fā)癥者;（2）伴肝、心、腎等臟器疾病或內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者;（3）處于妊娠期、哺乳期婦女;（4）存在精神或溝通障礙，無法理解研究性質(zhì)與配合相關(guān)行為者;（5）無法取得有效隨訪或判斷無法完成本次研究者。本次研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準開展，患者均知情自愿參與，簽署了相關(guān)知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 短期胰島素強化治療? 133例T2DM均接受短期胰島素強化治療，胰島素泵：美國MiniMed712型（由美國EWS公司生產(chǎn)），賴脯胰島素注射液（優(yōu)泌樂）（由禮來蘇州制藥有限公司生產(chǎn)，批號：D014241），初始劑量0.3～0.5 IU/kg/d，計算24 h總用量，其中50%為基礎量，剩余量平均分為三等份作為三餐前大劑量。監(jiān)測血糖（8次/d），根據(jù)血糖變化實際情況調(diào)整胰島素劑量，治療時間7～15 d，血糖控制目標：2 hPG≤10.0 mmol/L，F(xiàn)PG：3.9～7.0 mmol/L，糖化血紅蛋白（Glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c）<6.5%。血糖監(jiān)測指標：FPG、2 hPG、HbA1c，采集晨時空腹靜脈血5 mL，采用葡萄糖氧化酶法進行測定。

1.2.2 對照組? 對照組采用飲食運動治療，碳水化合物占總熱量50%～60%，蛋白質(zhì)15%～20%，脂肪30%，保持每周至少150 min中等強度及以上有氧運動，如每天30 min慢跑、騎自行車等，5次/周。飲食運動治療期間不服用任何降糖、降脂類藥物。

1.2.3 觀察組? 觀察組采用賴脯胰島素聯(lián)合二甲雙胍治療，優(yōu)泌樂（由禮來蘇州制藥有限公司生產(chǎn)，批號：D014241），劑量為強化治療總劑量50%，睡前注射1次;二甲雙胍緩釋片（由深圳市中聯(lián)制藥有限公司生產(chǎn)，批號：191027302）500 mg/次，3次/d。囑咐患者治療期間應減輕體重、戒酒等。對兩組患者均進行為期6個月的隨訪。

1.3 觀察指標

對兩組患者維持治療前、隨訪1個月、3個月、6個月的血糖控制效果，β細胞功能情況及不良反應進行比較，血糖控制效果：血脂譜（三酰甘油（Triglycerides，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（High density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（Low density lipoprotein cholesterin，LDL-C）、BMI、FBG、2 hPG、HbA1c;TG采用酶法檢測，HDL-C、LDL-C采用超速離心法檢測。β細胞功能情況[4]：胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）=FPG×空腹胰島素/22.5，HOMA-β細胞功能指數(shù)（HOMA-β）=20×空腹胰島素/（FPG-3.5）;空腹胰島素采用ELISA法檢測。不良反應：低血糖反應、皮膚瘙癢發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

本次研究獲得數(shù)據(jù)采用SPSS19.0統(tǒng)計學軟件進行處理，計量資料用（x±s）表示，采用t檢驗，多組計量資料組內(nèi)比較采用F檢驗;計數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者維持治療前后血糖控制情況比較

維持治療前、1個月后兩組患者數(shù)據(jù)比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），3個月后觀察組LDL-C、FPG、2 hPG、HbA1c水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），6個月后觀察組TG、LDL-C、FPG、2 hPG、HbA1c低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.2 兩組維持治療前后β細胞功能情況比較

維持治療前兩組患者β細胞功能比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），1個月后觀察組HOMA-β水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），3個月、6個月后觀察組HOMA-IR水平明顯低于對照組，HOMA-β水平明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

2.3 兩組不良反應發(fā)生情況比較

對照組發(fā)生低血糖反應3例，血糖監(jiān)測結(jié)果顯示>3.9 mmol/L，均無全身乏力、面色蒼白等典型癥狀，未加以處理，1周后自行消失;皮膚瘙癢2例，患者采用弱堿性沐浴露洗澡（2次/d），1周后自行消失。觀察組發(fā)生低血糖1例，為患者未按照醫(yī)囑用藥所致，恢復醫(yī)囑用藥后消失;兩組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=2.800，P=0.094）。

3 討論

T2DM病理生理學特征為胰島素抵抗伴隨胰島β細胞功能缺陷所導致的胰島素分泌相對減少或減少[4-5]。隨著我國城市化、老齡化、超重或肥胖、遺傳易感性等因素影響，我國T2DM患病率逐年升高;T2DM三級預防中明確表示，針對新診斷、年輕、無并發(fā)癥的T2DM患者應給予嚴格血糖控制[6]。本研究也認為，嚴格血糖控制為T2DM治療主要目標。當前臨床研究重點主要集中于T2DM短期強化治療后的藥物選擇，Chen等[7]對短期強化治療后的初診T2DM患者分為胰島素（NPH）治療與口服降糖藥（二甲雙胍與達美康緩釋片）治療，結(jié)果顯示胰島素治療組血糖控制、胰島β細胞功能改善均優(yōu)于口服降糖藥物組;Cheng等[8]則比較了甘精胰島素與二甲雙胍在強化治療后的應用效果，6個月后兩組血糖控制、胰島素分泌功能、胰島β細胞功能等比較，差異均無統(tǒng)計學意義。目前針對T2DM短期胰島素強化治療后采用何種藥物進行維持治療，尚未出臺明確指南或意見，因此，筆者通過探究采用賴脯胰島素聯(lián)合二甲雙胍在T2DM短期胰島素強化治療后的應用價值，旨在為T2DM患者維持治療提供科學理論依據(jù)。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，維持治療前、1個月后兩組患者TG、HDL-C、LDL-C、BMI、FBG、2 hPG、HbA1c比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），認為短期胰島素強化治療可有效改善T2DM患者血糖水平，且可持續(xù)強化治療有益性，而對照組飲食運動療法也是達到了血糖控制目的。吳延莉等[9]研究報道也指出，飲食與運動干預模式能有效控制T2DM患者血糖水平。3個月后觀察組LDL-C、FPG、2 hPG、HbA1c水平低于對照組，6個月后觀察組TG、LDL-C、FPG、2 hPG、HbA1c低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），提示賴脯胰島素聯(lián)合二甲雙胍進行維持治療可有效控制T2DM患者血糖水平。賴脯胰島素皮下注射后期作用維持時間長達24 h，且血藥濃度穩(wěn)定，無峰值現(xiàn)象[10-11]，可有效抑制機體肝糖原的輸出并對兩餐、夜間患者血糖水平進行抑制，改善患者內(nèi)皮細胞功能與血漿游離脂肪酸水平[12]。二甲雙胍為T2DM臨床治療一線用藥，具有良好降糖、改善胰島素抵抗、調(diào)節(jié)脂肪代謝等作用，聯(lián)合應用可穩(wěn)定T2DM患者餐后血糖，從而使機體血糖始終處于良好控制狀態(tài)，有益于β細胞功能的改善與逆轉(zhuǎn)[13-15]。同時，研究發(fā)現(xiàn)[16-17]，二甲雙胍可保護受損血管內(nèi)皮細胞，改善血管內(nèi)皮功能，減輕炎性狀態(tài)，有助于維持血脂穩(wěn)定。本研究認為對照組3個月、6個月后血糖控制情況較觀察組差，一方面為對照組飲食運動療法依從性下降，未按質(zhì)保量完成;另一方面可能與短期強化胰島素治療后持續(xù)有益性下降并消失相關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者維持治療1個月后HOMA-IR水平比較，差異無統(tǒng)計學意義，對照組HOMA-β水平低于觀察組，考慮與短期胰島素強化治療可改善初診2型糖尿病患者胰島素分泌功能與降低胰島素抵抗相關(guān)，Kramer等[18]研究報道亦證實此觀點。而3個月、6個月后觀察組HOMA-IR水平明顯低于對照組，HOMA-β水平明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義，提示賴脯胰島素聯(lián)合二甲雙胍用于2型糖尿病強化治療后維持治療可改善胰島素敏感，逆轉(zhuǎn)β細胞功能。刁輝欽等[19]研究發(fā)現(xiàn)，胰島素聯(lián)合二甲雙胍可有效控制糖尿病患者血糖水平，同時有利于胰島功能的恢復;宋鴻碧等[20]研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍聯(lián)合胰島素泵皮下注射治療妊娠期糖尿病，可有效控制血糖，減少并發(fā)癥，且能降低血清YKL-40 水平，升高Irisin 水平，改善胰島素抵抗和胰島β細胞功能。

本研究中對照組發(fā)生低血糖反應3例、皮膚瘙癢2例，與飲食運動療法相關(guān)，但經(jīng)過對癥處理后均得到有效改善。本次研究認為，T2DM患者短期胰島素強化治療后采用賴脯胰島素聯(lián)合二甲雙胍進行維持治療可有效控制血糖、改善胰島素敏感、逆轉(zhuǎn)β細胞功能。但飲食運動療法作為綠色療法，患者在自我管理能力強的條件下是否可達到同觀察組藥物治療效果，后期可針對此方面進行進一步研究論證。

[參考文獻]

[1] 江波，鄒大進，馬向華，等. 生酮飲食干預2型糖尿病中國專家共識（2019年版）[J].全科醫(yī)學臨床與教育，2019，17（4）：291-295.

[2] 中華醫(yī)學會糖尿病學分會. 中國血糖監(jiān)測臨床應用指南（2015年版）[J]. 糖尿病臨床，2016，10（5）：205-218.

[3] 中華醫(yī)學會糖尿病學分會. 中國2型糖尿病防治指南（2017年版）[J]. 中華糖尿病雜志，2018，10（1）：4-67.

[4] 郝齊志，曹輝，王衛(wèi)民，等. PCOS患者胰島素敏感性、β細胞功能與體脂的關(guān)系[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志，2019，35（10）：864-866.

[5] 劉曉妮，王穎，李桃桃，等. 2型糖尿病合并代謝綜合征患者胰島素抵抗指數(shù)與慢性炎癥指標相關(guān)性研究[J]. 檢驗醫(yī)學，2019，34（9）：826-830.

[6] 張小倩，姜天，高玲玲，等. 《中國2型糖尿病自我管理處方專家共識（2017年版）》解讀[J]. 中國全科醫(yī)學，2018，21（18）：2152-2155.

[7] Chen A，Huang Z，Wan X，et al. Attitudes toward diabetes affect maintenance of Drug-Free Remission in Patients With Newly Diagnosed Type 2 Diabetes After Short-Term Continuous Subcutaneous Insulin Infusion Treatment[J]. Diabetes Care，2012，35（3）：474-481.

[8] Cheng Q，Yang S，Zhao C，et al. Efficacy of metformin-based oral antidiabetic drugs is not inferior to insulin glargine in newly diagnosed type 2 diabetic patients with severe hyperglycemia after short-term intensive insulin therapy[J]. J Diabetes，2015，7（2）：182-191.

[9] 吳延莉，馬吉祥，韓曉燕，等. 北京市社區(qū)糖尿病患者飲食和運動干預效果評價[J]. 中國慢性病預防與控制，2018，26（10）：752-755.

[10] 林旋，郎江明，魏愛生，等. 精蛋白鋅重組賴脯胰島素混合注射液對2型糖尿病患者糖代謝與免疫功能的影響及其炎癥機制研究[J]. 中國生化藥物雜志，2015，（4）：144-146，150.

[11] 祝之明，路宗師. 胰島素：2型糖尿病的友或敵？[J]. 第三軍醫(yī)大學學報，2019，41（19）：1818-1822.

[12] 田雪品，翟鐵，郝鳳杰，等. 睡前基礎胰島素聯(lián)合口服降糖藥物在2型糖尿病患者強化治療后的應用分析[J].檢驗醫(yī)學與臨床，2017，14（11）：1531-1533.

[13] 曾曉會，卓俊城，謝凱楓，等. 二甲雙胍治療Ⅱ型糖尿病大鼠的代謝組學研究[J]. 中國藥理學通報，2019， 35（9）：1212-1220.

[14] 劉率男，劉泉，孫素娟，等. 二甲雙胍對2型糖尿病KKAy小鼠胰島β細胞功能的影響及初步作用機制探討[J]. 藥學學報，2014，49（11）：1554-1562.

[15] 段萬星，陳科，薛夢雯，等. 二甲雙胍通過激活胰腺癌細胞AMPK通路抑制TGF-β1表達[J]. 西安交通大學學報（醫(yī)學版），2019，40（4）：506-511.

[16] 秦小杰，馬鑫，尤文軍，等. 格列齊特聯(lián)合二甲雙胍對老年2型糖尿病血液流變學、血管內(nèi)皮功能和血脂的影響[J]. 中國老年學雜志，2018，38（22）：5434-5437.

[17] 楊葉，王肖依，康冬禹，等. 二甲雙胍治療抗精神病藥物引起的血脂異常：兩項隨機、安慰劑的對照研究[J]. 中南大學學報（醫(yī)學版），2019，44（10）：1128-1136.

[18] Kramer CK，Zinman B，Retnakaran R. Short-term intensive in-sulin therapy in type 2 diabetes mellitus：A systematic review and meta analysis[J]. Lancet Diabetes Endocrinol，2013，1（1）：28-34.

[19] 刁輝欽，鐘敏，劉振超，等. 胰島素聯(lián)合二甲雙胍對糖尿病患者血糖水平及胰島功能的影響[J]. 北方藥學，2019， 16（9）：70-71.

[20] 宋鴻碧，徐飏，曹婷，等. 二甲雙胍聯(lián)合胰島素泵治療妊娠期糖尿病及對血清YKL-40、Irisin水平的影響[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志，2018，28（34）：54-59.

（收稿日期：2020-03-18）

[基金項目] 浙江省科技計劃項目（2016C33217）