新輔助化療藥物對乳腺癌患者肝功能及外周血常規(guī)的影響

陳娟娟，楚堯娟，王彥芳，楊 晰，孫 志，王 松

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，河南 鄭州 450052)

近年來，我國惡性腫瘤的發(fā)生率和病死率不斷上升，2015年我國新發(fā)腫瘤患者將近392.9萬例，約233.8萬例死于腫瘤，乳腺癌居于女性腫瘤發(fā)病的首位，2015年發(fā)病人數(shù)約為30.4萬，給患者及其家庭帶來嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)與心理負(fù)擔(dān)[1-4]。化療是腫瘤治療的主要手段之一[5-6]。新輔助化療具有縮小腫瘤、降低腫瘤分期、減少術(shù)后復(fù)發(fā)等優(yōu)點(diǎn)，已成為乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式[7]。目前臨床常用的抗腫瘤化療藥物絕大部分屬于細(xì)胞毒類藥物，以細(xì)胞周期特異性和細(xì)胞周期非特異性方式直接殺傷腫瘤細(xì)胞。蒽環(huán)類屬于細(xì)胞周期非特異性的細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物，其成員包括阿霉素、表阿霉素和柔紅霉素等，已廣泛應(yīng)用于乳腺癌、白血病、卵巢癌、多發(fā)性骨髓瘤以及非小細(xì)胞肺癌等腫瘤[8]。蒽環(huán)類作為乳腺癌化療中最常用的藥物，在乳腺癌術(shù)前新輔助治療、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移解救治療和早期乳腺癌術(shù)后輔助治療中都占有非常重要的位置，但臨床上接受蒽環(huán)類化療藥物治療的患者常伴有骨髓抑制、心肌損害等不良反應(yīng)。關(guān)于蒽環(huán)類化療藥物在乳腺癌患者應(yīng)用中對肝功能及外周血常規(guī)影響的報(bào)道較少見。本研究擬通過對乳腺癌患者行新輔助化療過程中肝功能及外周血常規(guī)變化規(guī)律的分析，為探索合理有效的干預(yù)措施、提高乳腺癌患者化療的效果提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 一般資料納入患者均為按照2017年中國抗癌協(xié)會(huì)頒布的《乳腺癌規(guī)范化診療指南(2017年版)》診斷并經(jīng)病理確診的女性乳腺癌患者[9]。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)選擇行表柔比星+環(huán)磷酰胺方案新輔助化療且完成4個(gè)化療周期的女性乳腺癌患者，年齡>16周歲；2)不伴有肝臟病變(包括酒精性肝病、病毒性肝炎、肝臟腫瘤等)；3)化療前后均行肝功能及血常規(guī)檢測。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)合并有肝臟疾病的患者；2)在化療過程中有嚴(yán)重不良反應(yīng)而選擇使用其他化療藥物的患者；3)合并有其他疾病的患者。

依據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)，回顧性收集2019年1月至9月就診于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院的68例女性乳腺癌患者的臨床資料，患者年齡26～64(47.50±8.96)歲。收集臨床資料包括患者的年齡、身高、體質(zhì)量、治療方式、化療使用藥物、化療開始及結(jié)束時(shí)間等。分析化療前后乳腺癌患者肝功能生化指標(biāo)與血常規(guī)水平的變化情況。化療前及每周期化療后1周內(nèi)患者肝功能及血常規(guī)指標(biāo)正常范圍：直接膽紅素(0～6.8 μmol/L)、總膽紅素(3.4～17.1 μmol/L)、總膽汁酸(0～10 μmol/L)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(5～40 u/L)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(8～40 u/L)、堿性磷酸酶(40～150 u/L)、r-谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶(7～50 u/L)、白蛋白(35～55 g/L)、白細(xì)胞[(4～10)×109個(gè)/L]、紅細(xì)胞[(3.5～5.5)×1012個(gè)/L]、血紅蛋白(120～160 g/L)、血小板[(100～300)×109個(gè)/L]、中性粒細(xì)胞[(1.2～6.8)×109個(gè)/L]、淋巴細(xì)胞[(0.8～4.0)×109個(gè)/L]、單核細(xì)胞[(0.3～0.8)×109個(gè)/L]。

1.2 治療方案新輔助化療方案：注射用鹽酸表柔比星(美國輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20000496，規(guī)格：10 mg)100 mg/m2，靜脈滴注，d1；注射用環(huán)磷酰胺(德國Baxter Oncology Gmbh公司，批號：H20110407，規(guī)格：0.2 g)600 mg/m2，靜脈滴注，d1；每21 d為1周期，共化療4周期?；熅瑫r(shí)使用注射用異甘草酸鎂(江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20051942，規(guī)格：10 mL50 mg)進(jìn)行預(yù)防性保肝治療。

2 結(jié)果

2.1 乳腺癌患者化療前后肝功能水平及其異常率比較在4個(gè)化療周期中有35例(51.47%)患者有不同程度的脫發(fā)，42例(61.76%)患者出現(xiàn)惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)。與化療前比較，第1周期化療后總膽紅素、白蛋白水平有一定程度降低，化療期間基本保持穩(wěn)定，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶逐漸升高。與化療前比較，化療后總膽汁酸、谷丙轉(zhuǎn)氨酶異常率明顯增加，總膽汁酸由化療前的10.3%增加至第4周期的27.1%(χ2=14.823，P=0.005)，谷丙轉(zhuǎn)氨酶由化療前的2.9%增加至第4周期的18.6%(χ2=9.615，P=0.047)。見表1、2。

表1 乳腺癌患者化療前后肝功能水平變化趨勢比較

表2 乳腺癌患者化療前后肝功能指標(biāo)異常率比較 %

2.2 乳腺癌患者化療前后外周血常規(guī)水平及異常率比較與化療前比較；化療后紅細(xì)胞、血紅蛋白、淋巴細(xì)胞水平有一定程度降低，且隨著化療時(shí)間的延長逐漸降低，在化療期間雖有下降趨勢，但下降趨勢不明顯，基本保持穩(wěn)定；血小板隨化療時(shí)間的延長逐漸升高；單核細(xì)胞水平波動(dòng)較明顯。與化療前比較，化療后紅細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞異常率明顯增加，紅細(xì)胞異常率由化療前的3.0%增加至第4周期的28.8%(χ2=49.006，P<0.001)，血紅蛋白異常率由化療前的22.4%增加至第4周期的57.6%(χ2=26.681，P<0.001)，血小板異常率由化療前的22.4%增加至第4周期的52.5%(χ2=27.580，P<0.001)，淋巴細(xì)胞異常率由化療前的3.0%增加至第4周期的20.3%(χ2=16.248，P=0.003)，單核細(xì)胞異常率由化療前的11.9%增加至第4周期的32.2%(χ2=20.092，P<0.001)。見表3、4。

3 討論

新輔助化療能夠提高乳腺癌患者生存率，降低復(fù)發(fā)率和死亡率[10]。蒽環(huán)類藥物療效確切，相關(guān)不良反應(yīng)可預(yù)測和預(yù)防。蒽環(huán)類藥物是乳腺癌患者新輔助化療的基石藥物，在輔助治療中的地位難以取代[11]。而關(guān)于新輔助化療藥物在乳腺癌化療過程中對肝臟及外周血常規(guī)的動(dòng)態(tài)變化的影響少見報(bào)道。

藥物性肝損害在臨床上越來越常見，給臨床工作者帶來嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)[12-14]。根據(jù)臨床特點(diǎn)，藥物性肝損傷分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型和二者混合型[15-17]，其中肝細(xì)胞損傷型為主要臨床類型。目前，乳腺癌患者化療過程當(dāng)中所出現(xiàn)的肝損害已經(jīng)越來越受到關(guān)注，故在化療前常規(guī)應(yīng)用保肝藥物以減少化療藥物帶來的肝損害，但對使用保肝藥物的效果報(bào)道較少。本文分析了乳腺癌患者化療前及化療過程中發(fā)生肝損傷情況，結(jié)果顯示，化療前后患者總膽汁酸、谷丙轉(zhuǎn)氨酶異常率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明在化療前應(yīng)用保肝藥物在某種程度雖可減少肝損害的發(fā)生，但仍有部分患者效果不佳?？赡茉蚴腔熀笕橄侔┗颊呖偰懼岙惓Ｂ拭黠@增加，膽汁酸本身具有細(xì)胞毒性，其大量積聚會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞不同程度的損傷，進(jìn)而影響膽汁酸和膽固醇的代謝，導(dǎo)致了肝損害的發(fā)生，這一現(xiàn)象應(yīng)引起臨床足夠重視。

表3 乳腺癌患者化療前后血常規(guī)水平變化趨勢比較

表4 乳腺癌患者化療前后血常規(guī)指標(biāo)異常率比較 %

貧血是腫瘤患者在發(fā)病及治療過程中較為常見的并發(fā)癥，據(jù)國內(nèi)相關(guān)報(bào)道證實(shí)，發(fā)生率約為39%～55%，其中女性的發(fā)生率約49.2%，男性約63.3%[18]。而在接受腫瘤綜合治療后的患者中貧血的發(fā)生率更高，具體發(fā)生率視腫瘤不同而有所差異。腫瘤患者貧血不僅引起患者主觀上身體的不適和生活質(zhì)量的下降，更重要的是其影響患者的治療效果及預(yù)后。有研究[19]表明，貧血可以使腫瘤患者總體的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加65%。

惡性腫瘤合并貧血者不僅影響患者的生活質(zhì)量，而且促進(jìn)腫瘤耐藥和進(jìn)展[20-21]。乳腺癌患者化療過程中常出現(xiàn)各種并發(fā)癥，外周血常規(guī)異常較常見。本研究結(jié)果顯示，化療后紅細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞異常率均明顯增加。乳腺癌患者貧血發(fā)生率隨著化療周期的進(jìn)行，呈遞增趨勢，臨床醫(yī)生應(yīng)重視其變化規(guī)律，采取相應(yīng)干預(yù)措施。在化療過程中應(yīng)重視乳腺癌患者外周血常規(guī)的異常，特別是貧血患者，應(yīng)予以適當(dāng)治療以改善生活質(zhì)量及化療效果。