不同孕周使用小劑量阿司匹林預(yù)防子癇前期的臨床應(yīng)用

鄭雯娜，鄧星梅，唐淞源，張 瑗，李 濤，李濤會，陳 榮，盧麗萍，付 瑞

（曲靖市婦幼保健院醫(yī)學(xué)遺傳與產(chǎn)前診斷科，云南曲靖 655000）

妊娠期高血壓疾?。╤ypertensive disease of pregnancy，HDP） 是人類妊娠期重要的疾病，包括妊娠期高血壓，子癇前期（pre-eclampsia，PE），子癇（eclampsia），慢性高血壓并發(fā)子癇前期及妊娠合并慢性高血壓。我國HDP 發(fā)病率為5%～12%，其中15%～25%具有子癇前期高危因素的HDP 患者將隨妊娠進展發(fā)展成子癇[1]。PE 是造成發(fā)展中國家和發(fā)達國家孕婦死亡的主要原因之一，占妊娠相關(guān)死亡率的10%～16%[2-3]，也是圍產(chǎn)兒病死率升高的主要原因。因此，早期識別子癇前期高危因素并進行有效干預(yù)，對該病的防治具有重大意義。近年來，小劑量阿司匹林（low-dose aspirin，LDA） 預(yù)防PE 臨床應(yīng)用日漸廣泛，但何時啟動預(yù)防PE 尚存爭議[4-5]，國內(nèi)對不同孕周使用LDA 分析比較也少見報道，本研究現(xiàn)對不同孕周啟動LDA 預(yù)防PE 的臨床效果進行評價。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年5 月至2020 年1 月在曲靖市婦幼保健院產(chǎn)科門診產(chǎn)檢篩查出的具有PE 高危因素的孕婦196 例，其中使用LDA 95 例，未使用LDA的孕婦101 例。高危因素包括：（1） 孕婦年齡大于40 歲；（2） 子癇前期病史；（3） 抗磷脂抗體陽性；（4） 高血壓史；（5） 慢性腎炎；（6） 糖尿病或遺傳性血栓形成傾向；（7） 初次產(chǎn)檢BMI大于35 kg/m2；（8） 子癇前期家族史；（9） 多胎妊娠；10、早孕期收縮壓＞130 mmHg 或舒張壓＞80 mmHg。根據(jù)首次服用LDA 時間和產(chǎn)檢推薦孕周，分為孕11～13+6周、14～19+6周、20～24 周三組干預(yù)組。干預(yù)組納入標(biāo)準(zhǔn)： （1） 無用藥禁忌；（2） 愿意規(guī)律服用LDA；（3） 未服用降壓藥或抗凝治療者；（4） 無胎兒畸形。對照組納入標(biāo)準(zhǔn)： （1） 11～24 周未使用和/ 或未規(guī)律使用LDA；（2） 24 周后服用或未服用降壓藥和/或抗凝治療。

1.2 干預(yù)方法

根據(jù)LDA 使用時間不同，將患者分為孕11～13+6周小劑量阿司匹林干預(yù)組（31 例），孕14～19+6周小劑量阿司匹林干預(yù)組（35 例），孕20～24周小劑量阿司匹林干預(yù)組（29 例）。每組干預(yù)組給予小劑量阿司匹林100 mg，睡前口服至孕36 周。

1.3 觀察指標(biāo)

比較三個干預(yù)組在不同孕周使用LDA 的母兒妊娠結(jié)局，包括（1） 子癇前期；（2） 胎兒生長受限（fetal growth restriction，F(xiàn)GR）；（3） 胎盤早剝；（4） 產(chǎn)后出血，稱重法估算陰道分娩和剖宮產(chǎn)后24 h 內(nèi)出血量，陰道分娩者出血量＞500 mL，剖宮產(chǎn)者＞1 000 mL 定義為產(chǎn)后出血；（5） 剖宮產(chǎn)率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

使用SPSS 軟件對患者數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析，結(jié)局指標(biāo)比較采用卡方檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 干預(yù)組和對照組妊娠結(jié)局比較

干預(yù)組中均未發(fā)生死胎、死產(chǎn)、孕婦死亡等不良結(jié)局，用藥期間無不良反應(yīng)。干預(yù)組與對照組PE 發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），兩組在FGR、胎盤早剝、產(chǎn)后出血率結(jié)局中差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。干預(yù)組剖宮產(chǎn)率為54.74%，對照組剖宮產(chǎn)率為74.26%，干預(yù)組剖宮產(chǎn)率明顯低于對照組（P＜0.05），見表1。

2.2 干預(yù)組不同治療時機妊娠結(jié)局比較

在對干預(yù)組孕11～13+6周、孕14～19+6周、孕20～24 周孕婦分別進行治療后，PE 發(fā)生率分別為12.90%、22.86%、27.59%；FGR 發(fā)生率為3.23%、2.86%，20.69%；胎盤早剝發(fā)生率為3.23%、2.86%、6.90%；產(chǎn)后大出血發(fā)生率為3.23%、5.71%、10.34% ；剖宮產(chǎn)率分別為58.06%、45.71%、62.07%。三個孕周的子癇前期、胎盤早剝、產(chǎn)后大出血、剖宮產(chǎn)率比較P值均大于0.05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。經(jīng)兩兩比較，孕11～13+6周FGR 發(fā)生率低于20～24+6周孕婦（P＜0.05），孕14～19+6周FGR 發(fā)生率低于孕20～24+6周孕婦（P＜0.05）?？杀砻?0 周前使用LDA 能降低胎兒生長受限發(fā)生，見表2。

表1 干預(yù)組與對照組妊娠結(jié)局比較（%）Tab.1 Comparison of pregnancy outcomes between intervention group and control group （%）

表2 不同治療時機干預(yù)組妊娠結(jié)局比較［n（%）］Tab.2 Comparison of pregnancy outcomes in intervention groups with different treatment timing ［n（%）］

3 討論

子癇前期是一種累積多個臟器的復(fù)雜綜合征，臨床可表現(xiàn)為腦組織缺血缺氧，腦出血，昏迷，肝臟水腫壞死，心腎衰竭，危及生命。特別是HELLP 綜合征，是子癇前期的嚴重表現(xiàn)，以溶血，肝酶升高，血小板減少為主要癥狀，爆發(fā)型死亡率100%。子癇前期患者將來罹患慢性高血壓、胰島素抵抗、血脂異常，甲狀腺功能減退[6-7]等的風(fēng)險性亦明顯增加。

前列腺素（PG） 在前列腺素合成酶和血栓烷合成酶分別作用下形成血栓素TXA2（thrombinxone-A2，TXA2）和前列環(huán)素（prostacyclin，PGI2），TXA2 具有收縮血管、促進附近血小板聚集和誘發(fā)血栓形成的作用；PGI2 有抗血小板和舒張血管作用，子癇/子癇前期孕婦中，TXA2 釋放增加，PGI2 和內(nèi)皮舒張因子釋放減少，最終導(dǎo)致全身小血管痙攣收縮，血壓升高，內(nèi)皮細胞受損一系列惡性循環(huán)[8]。此外，內(nèi)外源性凝血機制平衡機制被打破[9-10]，血小板聚集，血栓形成傾向都是PE 的高危因素。阿司匹林通過乙?；磻?yīng)，起到抗血栓以及抗血小板凝聚作用[11]，從而可以預(yù)防PE。

上世紀80 年代，Wallenburg 等首先報道[12]從孕8 周始服用阿司匹林可使子癇發(fā)生率下降，Chiaffarino 等[13]給具有PE 高危因素的孕14 周孕婦服用LDA，得出早期使用阿司匹林有益于降低HDP發(fā)病率的結(jié)論。Bakhti 等[14]研究發(fā)現(xiàn)，自孕8 周～10 周開始口服LDA，妊娠期高血壓疾病的發(fā)生率下降7%。我國范翠芳等[15]首次對有高危因素的孕婦進行研究發(fā)現(xiàn)，18 周起開始口服阿司匹林直至36 孕周停藥，孕晚期子癇前期的發(fā)生率顯著低于對照組。趙應(yīng)梅等[16]認為有子癇前期高危因素的孕婦13 周～16 周使用可降低PE 發(fā)生。2010 年NICE指南提出12 周可開始預(yù)防性使用LDA，WHO 推薦12～20 周開始應(yīng)用LDA[17]，段濤等[18]團隊認為具有特定PE 高危因素孕婦，可從妊娠11 周，最晚不超過妊娠20 周開始服用LDA。關(guān)于LDA 應(yīng)用最佳時機，一直沒有一致結(jié)論，在基層臨床工作中，一部分孕婦首次產(chǎn)檢時間已超過20 周，本研究認為20 周后應(yīng)用LDA 亦有預(yù)防PE 作用，與孫菊英和芮璨等[19-20]報道一致。USPSTF 指南認為對高危孕婦在28 周前仍可使用LDA[21]，但本數(shù)據(jù)表明PE 發(fā)生率隨著孕周延長有升高趨勢，24～28周應(yīng)用LDA 還需權(quán)衡利弊謹慎處之。胎盤早剝、產(chǎn)后出血是妊娠晚期嚴重并發(fā)癥，妊娠期高血壓疾病是其主要原因之一，由于底蛻膜螺旋小動脈痙攣引起毛細血管缺血壞死，蛻膜靜脈床淤血破裂，導(dǎo)致胎盤與子宮壁部分或全部剝離，引起繼發(fā)性纖溶亢進，最終導(dǎo)致凝血功能障礙，任何原發(fā)或繼發(fā)凝血功能障礙均能造成產(chǎn)后出血。阿司匹林屬于抗凝抗栓藥物，但小劑量使用不增加胎盤早剝和產(chǎn)后出血率（P＞0.05），并能降低剖宮產(chǎn)率（P＜0.05），此外20 周前使用LDA 可降低FGR發(fā)生率（P＜0.05）。

目前，具有高危因素孕婦使用小劑量阿司匹林預(yù)防子癇前期雖已得到大部分專家認同，但使用LDA 最佳時機仍無法判定。綜上所述，具有PE高危因素的孕婦，在11～24 周啟動LDA 治療能降低PE 發(fā)生率，改善妊娠結(jié)局。實際工作中，除了提前識別高危因素，對于一部分就診晚的孕婦，排除用藥禁忌后24 周前積極采取預(yù)防措施也是大有裨益的。