丹參酮ⅡA藥理作用研究進(jìn)展

吳筱霓，劉 偉，何玉華，顧秀竹

（四川大學(xué)華西醫(yī)院藥學(xué)部，四川 成都610041）

丹參是唇形科鼠尾草屬植物丹參Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根和莖，主產(chǎn)于安徽、山西、河北、四川、江蘇等地[1]。味苦，性微寒，歸心、肝經(jīng)，具有活血化瘀、養(yǎng)血安神、調(diào)經(jīng)止痛、涼血消癰等功效[2]。作為最通用的活血化瘀類中草藥之一，已用于心血管疾病、肝病等的臨床治療，近年來也在美國(guó)得到了廣泛應(yīng)用[3]，且成為我國(guó)首個(gè)列入《美國(guó)藥典》的中藥[4]。丹參酮ⅡA是從中藥丹參中提取的重要特征性成分和活性成分，在此對(duì)近年來有關(guān)丹參酮ⅡA藥理作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 概述

丹參酮類（鄰醌型）化合物為丹參脂溶性成分(詳見圖1)的主要代表，在生物體內(nèi)廣泛分布，與丹酚酸類化合物均被證實(shí)是丹參最主要的特征性成分和活性成分，具有保護(hù)血管內(nèi)皮、改善微循環(huán)、抗炎、抗感染等作用[2]。該類化合物包括丹參酮Ⅰ、丹參酮ⅡA、丹參酮ⅡB、二氫丹參酮、隱丹參酮、異隱丹參酮、羥基丹參酮、丹參酸甲酯、二氫丹參酮Ⅰ、丹參酮Ⅲ、異丹參酮Ⅰ、異丹參酮ⅡA、左旋二氫丹參酮Ⅰ、丹參新醌甲、丹參新醌乙、丹參新醌丙等多種成分[5]。其中，丹參酮ⅡA的活性最突出，其含量約為丹參藥材的0.1%～0.9%[6]。

圖1 丹參主要脂溶性成分化學(xué)結(jié)構(gòu)式

2 藥理作用

2.1 對(duì)心腦血管系統(tǒng)的保護(hù)作用

2.1.1 保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞

血管內(nèi)皮細(xì)胞位于血漿與血管組織間，不僅在血漿－組織代謝交換和多種生物活性物質(zhì)的合成分泌中發(fā)揮作用，且涉及凝血、免疫、炎癥、組織修復(fù)等過程[7]。內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)的完整與否，被視為心腦血管疾病、創(chuàng)傷、感染、休克、腫瘤等多種疾病的病理生理學(xué)基礎(chǔ)[8]。細(xì)胞黏附連接和肌動(dòng)蛋白－肌球蛋白收縮機(jī)制的穩(wěn)定性則是內(nèi)皮細(xì)胞單層完整性的2個(gè)決定性因素[8]。

既往研究證明，丹參酮Ⅰ作為內(nèi)皮穩(wěn)定劑，可以穩(wěn)定細(xì)胞－細(xì)胞黏附連接，借助絲切蛋白和靶向肌球蛋白磷酸酶1亞基（MYPT1）去磷酸化，抑制Rho激酶（ROCK）介導(dǎo)的內(nèi)皮收縮，以此保護(hù)內(nèi)皮的完整性，為丹參酮Ⅰ作為治療腦血管疾病的潛在藥物提供了理論證據(jù)[8]。CHEN等[9]發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA可增加內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）的表達(dá)和一氧化氮（NO）的形成，抑制內(nèi)皮素－1（ET－1）產(chǎn)生，下調(diào)內(nèi)皮素受體A（ETA）、上調(diào)內(nèi)皮素受體B（ETB）的表達(dá)，進(jìn)而降低血壓，增加內(nèi)皮依賴性血管舒張，糾正慢性間歇性低氧（CIH）誘導(dǎo)的內(nèi)皮功能障礙。該研究為阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）的臨床治療提供了潛在的治療策略。

2.1.2 防止動(dòng)脈粥樣硬化

巨噬細(xì)胞和高密度脂蛋白等在動(dòng)脈粥樣硬化（AS）的發(fā)生、發(fā)展過程中起到關(guān)鍵作用[10－11]。JIA等[12]通過對(duì)高脂血癥大鼠模型的研究，發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA可降低模型大鼠體內(nèi)肝臟脂質(zhì)沉積，改善高密度脂蛋白（HDL）各亞組分間的比例關(guān)系；同時(shí)，丹參酮ⅡA還可調(diào)節(jié)肝臟細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中與膽固醇攝入和外排過程相關(guān)基因的表達(dá)，減少氧化型低密度脂蛋白（ox－LDL）誘導(dǎo)引起的脂質(zhì)積聚。曹慧敏等[13]研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA可通過調(diào)控PI3K／Akt／mTOR信號(hào)通路，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激EA.hy926細(xì)胞自噬的發(fā)生，發(fā)揮其保護(hù)EA.hy926細(xì)胞抗氧化應(yīng)激損傷的生物學(xué)活性，防止動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。

2.1.3 防護(hù)缺血再灌注損傷

缺血再灌注所引起的微循環(huán)障礙及其周圍組織損傷，常發(fā)生于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病溶栓或介入治療、缺血性腦血管疾病溶栓、擠壓傷、創(chuàng)傷和休克，以及各種手術(shù)后，可造成器官、組織和細(xì)胞的結(jié)構(gòu)與功能改變，誘發(fā)細(xì)胞凋亡。防治缺血再灌注損傷在許多疾病的發(fā)生、發(fā)展中都發(fā)揮著非常重要的作用[14]。

缺血再灌注引起心血管系統(tǒng)區(qū)域氧化應(yīng)激，不可逆地引起心肌損傷和心肌細(xì)胞凋亡[15]。外源和內(nèi)源基因毒性損傷引起的DNA損傷也可激活心肌細(xì)胞中的凋亡信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)[16]。對(duì)大鼠體內(nèi)的氧化應(yīng)激和DNA損傷模型[17]的研究顯示，丹參酮ⅡA顯著逆轉(zhuǎn)實(shí)驗(yàn)條件下miR－133的下調(diào)，抑制Caspase－9和相關(guān)凋亡效應(yīng)物的級(jí)聯(lián)誘導(dǎo)作用，明顯改善由H2O2或阿霉素（DOX）誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡和心肌損傷。

丹參酮ⅡA對(duì)心肌、腦、肢體、脊髓缺血／再灌注損傷等均有積極的治療作用[18]。在評(píng)價(jià)丹參酮ⅡA在肝移植誘導(dǎo)的缺血再灌注損傷有保護(hù)機(jī)制的研究中，LI等[19]研究證實(shí)，丹參酮ⅡA通過下調(diào)庫(kù)普弗細(xì)胞（KC）中HMGB1－TLR－4／NF－κB通路和激活PTEN／PI3K／AKT通路，減輕肝移植引起的缺血再灌注損傷，提示其在肝移植過程中對(duì)肝細(xì)胞缺血再灌注損傷存在潛在的保護(hù)作用。

丹參酮ⅡA作為細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物，不僅能清理脂類自由基，控制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，從而起到保護(hù)DNA的效果，還能防止線粒體呼吸功能受損。醫(yī)學(xué)研究證實(shí)，丹參酮、丹參素、丹酚酸均可作為高效的抗氧化劑[20]。在盲腸結(jié)扎穿孔術(shù)（CLP）膿毒癥大鼠模型中，ZHU等[21]證明丹參酮ⅡA能抑制活性氧（ROS）、磷酸化ASK1、磷酸化p38 MAPK和組織因子（TF）的產(chǎn)生，改善小腸微循環(huán)障礙和組織損傷。TANG等[22]的研究顯示，丹參酮ⅡA通過PI3K／AKT信號(hào)通路起到神經(jīng)保護(hù)作用，其抗氧化作用可能是通過誘導(dǎo)谷胱甘肽過氧化酶及其他抗氧化酶的表達(dá)，保護(hù)腸黏膜，減少組織損傷，維持正常的腸屏障功能。

2.2 改善微循環(huán)障礙

丹參酮對(duì)體外的血栓形成，血小板聚集功能均有抑制作用[23]。丹參酮ⅡA調(diào)節(jié)微管蛋白乙?；⒁种萍?xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶2（Erk－2）磷酸化，顯著延長(zhǎng)出血時(shí)間；10 mg／kg的丹參酮ⅡA能抑制血小板聚集，初步證明其抗凝活性，有望成為降低血液黏度、改善微循環(huán)、預(yù)防心血管疾病的臨床選擇[24]。

微循環(huán)障礙是一種病理生理過程，伴有血液理化性質(zhì)的改變，導(dǎo)致血管腔變窄、血液流速減慢和／或血栓形成。林小茹等[25]通過實(shí)驗(yàn)觀察到，丹參酮ⅡA能減輕去甲腎上腺素（NA）對(duì)腸系膜微動(dòng)脈的收縮作用，改善血液流態(tài)，提高腸系膜毛細(xì)血管網(wǎng)交點(diǎn)開放率，縮短微循環(huán)障礙的恢復(fù)時(shí)間，證明丹參酮ⅡA能改善NA引起的大鼠腸系膜微循環(huán)障礙。此外，丹參酮ⅡA對(duì)大鼠彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）作用的研究證明，能改善高分子右旋糖酐（Dextran T－500）所致的血液微循環(huán)及淋巴微循環(huán)障礙[26]。

2.3 保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)

大量研究表明，糖尿?。―M）會(huì)對(duì)心臟、腎臟和大腦等多個(gè)器官造成損害，與癡呆和認(rèn)知功能障礙也密切相關(guān)[27－28]。動(dòng)物研究顯示，改善高血糖誘導(dǎo)的海馬損傷能減弱DM患者的認(rèn)知障礙，提示海馬體在DM所致認(rèn)知障礙和記憶喪失中發(fā)揮關(guān)鍵作用[29]。另有研究表明，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應(yīng)激反應(yīng)通過細(xì)胞凋亡導(dǎo)致各種形式的細(xì)胞功能障礙甚至細(xì)胞死亡，是糖尿病性癡呆發(fā)展的重要機(jī)制[30]。

CHEN等[31]研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA通過誘導(dǎo)超氧化物歧化酶（SOD）活性，可降低丙二醛（MDA）含量和葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（GRP78）與增強(qiáng)子結(jié)合蛋白同源蛋白（CHOP）的表達(dá)，該效應(yīng)可能與增加SOD活性以抑制氧化應(yīng)激的機(jī)制有關(guān)，推測(cè)丹參酮ⅡA可通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡來減弱糖尿病引起的認(rèn)知障礙。王媛婕等[32]建立缺血缺氧性腦損傷（HIBD）大鼠模型，發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA通過降低Caspase－3表達(dá)水平抑制新生大鼠HIBD凋亡，從而起到保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的作用，為HIBD新藥開發(fā)提供了參考。

2.4 抗炎抑菌作用

2.4.1 抗炎作用

既往研究提示，丹參酮Ⅰ、丹參酮ⅡA、丹參酮ⅡB、隱丹參酮等丹參酮類化合物具有一定的抗炎活性，可能與丹參酮抑制細(xì)胞內(nèi)炎性因子的產(chǎn)生有關(guān)[33－34]。MA等[35]報(bào)道，從丹參中分離出的丹參酮類化合物均能顯著抑制腫瘤壞死因子－α（TNF－α）、白細(xì)胞介素1β（IL－1β）和白細(xì)胞介素8（IL－8）的mRNA和蛋白表達(dá)，具有良好的抗炎效果。

肥大細(xì)胞既是IgE介導(dǎo)超敏反應(yīng)的主要效應(yīng)細(xì)胞，又在變態(tài)反應(yīng)性炎癥疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用。丹參酮能明顯抑制RBL－2H3肥大細(xì)胞增殖，并促進(jìn)RBL－2H3細(xì)胞凋亡，推測(cè)這可能是丹參酮發(fā)揮抗炎作用的重要原因[36]。另有研究證實(shí)，丹參酮ⅡA能通過減少γ干擾素（IFN－γ）等炎性細(xì)胞因子，提高抗炎性細(xì)胞因子的表達(dá)水平，抑制庫(kù)普弗（kupffer）細(xì)胞活化，平衡各細(xì)胞因子釋放，改善肝損傷狀況[37]。

2.4.2 抑菌作用

總丹參酮對(duì)以金黃色葡萄球菌為主的急性感染，特別是對(duì)耐藥金黃色葡萄球菌具有顯著療效，對(duì)人型結(jié)核桿菌H37RV菌株也具有較強(qiáng)的抑制作用[38]。朱嘉蓉等[39]研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮類化合物對(duì)大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌、溶血性鏈球菌均有一定的抑制作用。CHA等[40]的研究表明，隱丹參酮對(duì)臨床分離的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和耐萬古霉素金黃色葡萄球菌（VRSA）表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗菌活性，其與抗生素聯(lián)用對(duì)大多數(shù)臨床分離的MRSA和VRSA具有協(xié)同增效作用。該研究結(jié)果為抗多藥耐藥病原體感染的臨床治療提供了新的思路。

2.5 抗腫瘤作用

近年來的理論研究和臨床實(shí)踐[41－42]表明，丹參酮類化合物具有一定的抗腫瘤活性，臨床上能對(duì)人體多種腫瘤細(xì)胞（如肝癌細(xì)胞、白血病細(xì)胞、乳腺癌、肺癌、胃癌細(xì)胞、宮頸癌、腸癌）起到明顯的抑制作用，其作用機(jī)制主要涉及抑制細(xì)胞增殖、調(diào)控細(xì)胞周期、誘導(dǎo)細(xì)胞分化與凋亡及抑制腫瘤侵襲遷移等多個(gè)環(huán)節(jié)。

最新研究顯示，丹參酮ⅡA能增強(qiáng)多種化療藥物的抗腫瘤作用，降低化療藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率，延緩癌細(xì)胞耐藥性的產(chǎn)生[43]。WANG等[44]采用MTT法技術(shù)，發(fā)現(xiàn)丹參酮Ⅰ和丹參酮ⅡA對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞均有明顯的抑制作用，在p53＋／＋結(jié)腸癌細(xì)胞系中效果更明顯，且丹參酮Ⅰ的抗結(jié)腸癌活性比丹參酮ⅡA更強(qiáng)、更具選擇性。馬喜梅等[45]研究發(fā)現(xiàn)，不同濃度的丹參酮ⅡA對(duì)HepG2細(xì)胞的殺傷作用呈現(xiàn)一定的劑量依賴性，丹參酮ⅡA可以提高HepG2細(xì)胞中p53的表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。該研究結(jié)果進(jìn)一步證明丹參酮ⅡA通過調(diào)控抑癌基因p53，調(diào)節(jié)HepG2細(xì)胞的增殖和凋亡，為丹參酮ⅡA治療肝癌提供了啟示。ZHANG等[46]首次報(bào)道，丹參酮ⅡA通過下調(diào)miR－122介導(dǎo)的M2型丙酮酸激酶（PKM2），可抑制人食道癌細(xì)胞生長(zhǎng)，并最終確認(rèn)miR－122靶向作用于PKM2。結(jié)果表明，丹參酮ⅡA的抗癌活性主要針對(duì)人食管癌細(xì)胞中miR－122／PKM2的代謝調(diào)控，而靶向作用于PKM2介導(dǎo)的代謝重整，在抑制食管癌細(xì)胞生長(zhǎng)中起到了關(guān)鍵作用。

2.6 改善及防護(hù)臟器纖維化

器官及組織纖維化是許多疾病致殘、致死的主要原因。有研究表明，丹參酮ⅡA主要通過保護(hù)肝細(xì)胞、調(diào)節(jié)肝星狀細(xì)胞活性、去除細(xì)胞外基質(zhì)和改善微循環(huán)等諸多方式發(fā)揮抗肝纖維化作用[47]。

心肌纖維化是心力衰竭發(fā)生、發(fā)展過程中的重要環(huán)節(jié)，反復(fù)暴露于亞臨床劑量脂多糖（LPS）會(huì)增加小鼠的死亡率，誘導(dǎo)心臟纖維化。HUANG等[48]研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA可降低NADPH氧化酶亞基（NOX2）的表達(dá)和ROS的水平，減輕心肌的纖維化。此外，丹參酮ⅡA可減輕急性腎損傷大鼠的腎小管上皮細(xì)胞病變，促進(jìn)組織再生，且對(duì)單側(cè)輸尿管梗阻性腎病小鼠和糖尿病大鼠的腎間質(zhì)纖維化具有抑制作用，為各類型腎損傷的治療提供了新的研究方向[49]。

3 結(jié)語(yǔ)

丹參療效確切，應(yīng)用廣泛[1]。丹參酮類化合物作為丹參中的代表性成分，具有保護(hù)血管內(nèi)皮、改善微循環(huán)、抗炎、抗感染等多種藥理作用，臨床常用于心腦血管疾病、癌癥、糖尿病、肝病等的治療[3]。

近年來，國(guó)內(nèi)外有更多的研究關(guān)注丹參酮類化合物的藥理作用、作用機(jī)制等，但丹參酮類化合物種類多樣，各成分的作用靶點(diǎn)及作用機(jī)制不盡相同，仍需進(jìn)一步探索與求證，以為丹參的臨床應(yīng)用提供更充分的理論支持，為中醫(yī)藥現(xiàn)代化和新產(chǎn)品的開發(fā)提供科學(xué)依據(jù)。