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    預(yù)防治療顯著降低侵襲性真菌病發(fā)生率

    2020-11-06 05:57:23潘鋒
    中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥 2020年27期
    關(guān)鍵詞:念珠菌真菌干細(xì)胞

    潘鋒

    由中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)(中國(guó)醫(yī)促會(huì))、中國(guó)醫(yī)促會(huì)血液學(xué)分會(huì)主辦,國(guó)際血液系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心/北京大學(xué)血液病研究所承辦的“中國(guó)醫(yī)促會(huì)血液學(xué)分會(huì)學(xué)術(shù)年會(huì)暨第一屆華夏血液及移植論壇”,2020年9月4~5日在深圳舉行。中國(guó)工程院院士、中國(guó)醫(yī)促會(huì)會(huì)長(zhǎng)韓德民教授在開幕式致辭中表示,年會(huì)為國(guó)際國(guó)內(nèi)血液學(xué)同道學(xué)術(shù)交流搭建了平臺(tái),希望分會(huì)在血液學(xué)疾病防治、成熟技術(shù)下基層、探索血液學(xué)防治新技術(shù)和學(xué)術(shù)研究等方面不斷取得新的進(jìn)步。

    中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)主任委員、蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科主任吳德沛教授,在9月5日舉行的《血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(第六次修訂版)》(簡(jiǎn)稱“新版診療原則”)發(fā)布會(huì)上接受了筆者采訪。吳德沛教授介紹,新版診療原則反映了近年來國(guó)內(nèi)外最新侵襲性真菌?。↖FD)的臨床診療研究進(jìn)展,更加注重實(shí)用性和引領(lǐng)性,新增了體外藥敏試驗(yàn)、治療性藥物濃度監(jiān)測(cè)相關(guān)內(nèi)容,并對(duì)PCR等一些新的IFD檢測(cè)方法做了推薦,新版診療原則的發(fā)布將有助于更好地規(guī)范IFD診療行為。吳德沛教授指出,在血液腫瘤治療領(lǐng)域尤其是造血干細(xì)胞移植領(lǐng)域,預(yù)防性藥物治療顯著降低了IFD的發(fā)生率,提高了患者生存率。

    新版診療原則更新亮點(diǎn)

    吳德沛教授首先介紹了新版診療原則的修訂背景和意義。中國(guó)侵襲性真菌感染工作組于2005年首次制定了血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療原則,并先后經(jīng)歷多次修訂。近年來,血液腫瘤領(lǐng)域出現(xiàn)的一些新治療手段和方法導(dǎo)致IFD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高,使IFD高危人群、流行病學(xué)、診治策略等發(fā)生了變化,同時(shí)IFD的診斷方法也積累了更多的臨床研究數(shù)據(jù)。中國(guó)侵襲性真菌感染工作組經(jīng)過反復(fù)討論,基于近年來國(guó)內(nèi)外IFD研究新的證據(jù),參照歐洲癌癥研究和治療組織—感染性疾病協(xié)作組(EORTC-IDG)和美國(guó)真菌病研究組(MSG)標(biāo)準(zhǔn)、歐洲白血病白血病抗感染委員會(huì)(ECIL)指南等對(duì)我國(guó)原有IFD的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則進(jìn)行了修訂。新版診療原則結(jié)合中國(guó)國(guó)情納入了中國(guó)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和經(jīng)驗(yàn),如預(yù)防性治療和經(jīng)驗(yàn)性治療等,提出了適合中國(guó)人群的IFD診療標(biāo)準(zhǔn)。

    吳德沛教授介紹說,修訂診療原則的目的首先是有利于規(guī)范IFD診療行為,有利于全國(guó)不同地區(qū)不同級(jí)別的醫(yī)院盡快接近或達(dá)到同質(zhì)化水平。二是新版診療原則對(duì)IFD疾病的含義、診療方法、檢測(cè)方法等再次做了明確或新的推薦,有利于在全國(guó)范圍開展研究工作和國(guó)際交流。新版診療原則對(duì)IFD流行病學(xué)部分進(jìn)行了修訂,治療方面則仍按預(yù)防治療、經(jīng)驗(yàn)治療、診斷驅(qū)動(dòng)治療及目標(biāo)治療的策略進(jìn)行修訂,診斷體系上保留了確診、臨床診斷、擬診及未確定的診斷分層,新增了體外藥敏試驗(yàn)、治療性藥物濃度監(jiān)測(cè)相關(guān)內(nèi)容。

    吳德沛教授說,隨著科技的進(jìn)步和研究方法的改進(jìn),每個(gè)醫(yī)學(xué)學(xué)科領(lǐng)域都會(huì)不斷出現(xiàn)新成果新進(jìn)展,因此指南、共識(shí)、診療原則也需要與時(shí)俱進(jìn),緊跟時(shí)代步伐及時(shí)更新。最新發(fā)布的第六版診療原則是第五版的延續(xù),納入了多個(gè)近年來國(guó)內(nèi)外最新的IFD臨床研究證據(jù),主要“亮點(diǎn)”是從以下幾個(gè)方面較好地反映了IFD的診療進(jìn)展和成果。一是近年來不斷有新的分子靶向藥物問世并開始應(yīng)用于血液腫瘤治療,但腫瘤分子靶向治療后由于患者免疫功能發(fā)生了變化導(dǎo)致感染真菌風(fēng)險(xiǎn)增加,IFD發(fā)生率增高。新版診療原則在有關(guān)IFD危險(xiǎn)因素中重新定義了IFD高危人群,將接受腫瘤分子靶向治療的患者納入了高危人群。

    第二是近年來IFD診斷進(jìn)展較快,從低分辨CT發(fā)展到高分辨CT,提高了影像學(xué)診斷的準(zhǔn)確性,PCR、二代測(cè)序技術(shù)等的應(yīng)用為臨床提供更多的檢測(cè)手段和診斷參考,這些新技術(shù)在新版診療原則中都給予了推薦。

    第三是為使對(duì)真菌的治療更加有針對(duì)性,新版診療原則建議進(jìn)行體外藥敏試驗(yàn),以更好地指導(dǎo)臨床應(yīng)用藥物。中國(guó)醫(yī)院侵襲性真菌病監(jiān)測(cè)網(wǎng)(CHIF-NET)2015~2017年的藥敏監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示,白念珠菌和近平滑念珠菌對(duì)唑類敏感性總體保持敏感,但熱帶念珠菌對(duì)氟康唑和伏立康唑的敏感性下降,光滑念珠菌對(duì)伏立康唑的敏感性有所下降,耐藥比例可高達(dá)50%。同時(shí),CHIF-NET也監(jiān)測(cè)到棘白菌素耐藥的光滑念珠菌和熱帶念珠菌菌株,唑類耐藥的曲霉菌總體較為少見。

    第四是由于不同藥物之間存在相互作用,不同患者個(gè)體之間存在藥物代謝和免疫學(xué)等方面的差異,新版診療原則中新增了治療性藥物濃度監(jiān)測(cè)的推薦,建議通過藥物濃度監(jiān)測(cè)來評(píng)估用藥是否真正達(dá)到了有效治療濃度。

    IFD是血液腫瘤重要死亡原因

    吳德沛教授介紹說,真菌是廣泛存在于自然界的一種生物,大部分時(shí)間真菌與人“和平共處”,只有在機(jī)體免疫功能低下時(shí),部分真菌才會(huì)侵襲人體并導(dǎo)致器官損害和疾病。IFD是指真菌侵入人體,在組織、器官或血液中生長(zhǎng)、繁殖并導(dǎo)致炎癥反應(yīng)及組織損傷的感染性疾病,IFD增加了患者的疾病負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。念珠菌和曲霉菌是血液病患者IFD最常見的致病菌,真菌血癥以念珠菌多見,肺部IFD以絲狀真菌為主,其中曲霉菌是主要致病菌。CHIF-NET的2015~2017年監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示,在從全國(guó)77家醫(yī)院念珠菌血癥患者中分離鑒定出的4010株念珠菌中,最常見的病原菌依次為白念珠菌,占32.9%,近平滑念珠菌,占27.1%,熱帶念珠菌,占18.7%,光滑念珠菌,占12.0%,但在內(nèi)科住院病房分離的菌株中最常見的是熱帶念珠菌,占37.3%。近年來隨著唑類藥物預(yù)防的廣泛應(yīng)用,非曲霉菌屬絲狀真菌的比例呈現(xiàn)升高趨勢(shì)。

    吳德沛教授介紹,國(guó)內(nèi)前瞻性多中心流行病學(xué)研究(CAESAR研究)顯示,在中國(guó)接受一般化療的血液惡性腫瘤患者中,確診和臨床診斷IFD的總發(fā)生率為2.1%,其中骨髓增生異常綜合征(MDS)/急性髓細(xì)胞白血病(AML)的IFD發(fā)生率最高。接受造血干細(xì)胞移植的患者中確診和臨床診斷IFD的發(fā)生率7.7%,擬診IFD為19%,在移植6個(gè)月后異體造血干細(xì)胞移植確診和臨床診斷IFD累計(jì)發(fā)生率顯著增高。

    吳德沛教授強(qiáng)調(diào),IFD是血液系統(tǒng)惡性腫瘤重要死亡原因之一,造血干細(xì)胞移植后患者因各種并發(fā)癥而死亡的總病死率約為15%,而IFD相關(guān)病死率可高達(dá)30%~50%。國(guó)內(nèi)多中心研究數(shù)據(jù)顯示,血液惡性疾病接受化療患者總病死率僅為1.5%,確診和臨床診斷的IFD患者病死率為11.7%。造血干細(xì)胞移植后死亡病例中18.6%為IFD相關(guān),造血干細(xì)胞移植合并確診IFD、臨床診斷IFD和擬診IFD病死率分別為31.3%、21.7%和22.9%。IFD對(duì)異體造血干細(xì)胞移植患者生存具有顯著影響,IFD相關(guān)病死率為16.2%,顯著高于自體造血干細(xì)胞移植。

    吳德沛教授介紹說,IFD的主要危險(xiǎn)因素包括:一是血液惡性腫瘤患者需要接受放化療或造血干細(xì)胞移植,整個(gè)治療過程中極大地抑制了患者的免疫功能,從而導(dǎo)致IFD感染風(fēng)險(xiǎn)增加?;颊哂捎诿庖吖δ茌^差,一旦發(fā)生IFD后如不給予及時(shí)有效治療將產(chǎn)生嚴(yán)重后果。二是接受造血干細(xì)胞移植的患者長(zhǎng)期處于免疫低下狀態(tài),在治療原發(fā)疾病的同時(shí)其機(jī)體免疫功能需要相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間才能恢復(fù)。三是一些抗病毒藥物導(dǎo)致骨髓抑制,以及重度粒細(xì)胞缺乏、超過10天的長(zhǎng)時(shí)間粒細(xì)胞缺乏、應(yīng)用免疫抑制劑或移植后出現(xiàn)移植物抗宿主病(GVHD)等。四是是患者有糖尿病等合并癥,以及未在全環(huán)境保護(hù)條件下接受化療或造血干細(xì)胞移植。

    吳德沛教授特別介紹說,近年來腫瘤分子靶向治療藥物的應(yīng)用也導(dǎo)致IFD風(fēng)險(xiǎn)增高。腫瘤分子靶向治療雖然改善了血液惡性腫瘤患者的預(yù)后,但由于會(huì)影響到患者的免疫功能而導(dǎo)致真菌感染風(fēng)險(xiǎn)增加和IFD。國(guó)外一項(xiàng)研究顯示,在接受布魯頓酪氨酸激酶(BTK)抑制劑治療的復(fù)發(fā)/難治慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)患者中,IFD發(fā)生率可達(dá)7.1%,其中81.8%為曲霉菌,多數(shù)發(fā)生在BTK抑制劑使用的前3個(gè)月之內(nèi)。此外,發(fā)生IFD的患者中40%有中樞神經(jīng)系統(tǒng)累及,因此腫瘤分子靶向治療是一把“雙刃劍”,其所致的IFD高風(fēng)險(xiǎn)給臨床工作帶來了巨大的挑戰(zhàn)。

    預(yù)防治療降低IFD發(fā)生率

    吳德沛教授介紹說,新版診療原則將IFD診斷仍分為確診、臨床診斷、擬診和未確定4個(gè)級(jí)別,每個(gè)級(jí)別都有具體的診斷標(biāo)準(zhǔn)。確診IFD分為深部組織真菌感染和真菌血癥,臨床診斷、擬診和未確定需綜合宿主因素、臨床標(biāo)準(zhǔn)和微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)判定。目前IFD診斷最大的難點(diǎn)是發(fā)現(xiàn)病原菌,影像學(xué)和微生物學(xué)檢查在IFD臨床診斷中具有重要意義。影像學(xué)檢查是目前IFD診斷的重要手段,有助于判斷感染部位、病灶數(shù)量和大小、局部浸潤(rùn)、感染類型,指導(dǎo)CT引導(dǎo)穿刺活檢以及相應(yīng)部位支氣管鏡檢和肺泡灌洗,是IFD臨床診斷重要參照標(biāo)準(zhǔn)之一。肺部是IFD常見的損害器官,但當(dāng)影像學(xué)表現(xiàn)不典型時(shí)僅憑影像學(xué)診斷IFD仍存在一定困難。

    真菌抗原檢測(cè)是IFD診斷的重要微生物學(xué)檢查,其中半乳甘露聚糖試驗(yàn)(GM試驗(yàn))和(1,3)-β-D-葡聚糖試驗(yàn)(G試驗(yàn))在新版診療原則中都被推薦做為IFD早期診斷的重要篩選指標(biāo),多聚酶鏈反應(yīng)(PCR)檢測(cè)真菌核酸,可以幫助在確診患者的無(wú)菌組織中進(jìn)一步確定病原,但GM試驗(yàn)、G試驗(yàn)、PCR試驗(yàn)也都各有其不足,需要結(jié)合臨床、影像學(xué)檢查綜合判斷。盡管PCR檢測(cè)血液及BALF中核酸在IFD的診斷中具有較好的敏感度和特異度,但由于缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的試劑盒,目前僅推薦作為輔助IFD診斷的微生物學(xué)證據(jù)。二代測(cè)序技術(shù)(NGS)對(duì)于明確診斷有困難的疑難病例,有助于排除IFD診斷。

    吳德沛教授說,新版診療原則建議IFD治療仍遵循預(yù)防治療、經(jīng)驗(yàn)治療、診斷驅(qū)動(dòng)治療及目標(biāo)治療的四級(jí)治療策略,預(yù)防治療包括初級(jí)預(yù)防和再次預(yù)防。在血液惡性腫瘤治療領(lǐng)域尤其是造血干細(xì)胞移植領(lǐng)域,預(yù)防性藥物治療顯著降低了患者IFD的發(fā)生率,提高了患者生存率。

    吳德沛教授介紹,初級(jí)預(yù)防是指具有IFD高危因素的患者,出現(xiàn)感染癥狀前預(yù)先應(yīng)用抗真菌藥物預(yù)防IFD發(fā)生。研究提示IFD發(fā)生率大于5%的人群通過抗真菌預(yù)防治療獲益,IFD發(fā)生率大于10%的高危人群獲益顯著。國(guó)內(nèi)多中心研究提示,惡性血液病接受化療患者依據(jù)IFD獨(dú)立危險(xiǎn)因素將患者分為三組,高危組IFD發(fā)生率為17.5%,中危組IFD發(fā)生率為6.4%,低危組IFD發(fā)生率為1.2%,高危組和中危組患者抗真菌預(yù)防治療獲益。造血干細(xì)胞移植患者接受預(yù)防治療能顯著降低IFD發(fā)生和系統(tǒng)性抗真菌藥物使用。再次預(yù)防是指對(duì)既往具有確診或臨床診斷IFD病史的患者,在IFD達(dá)到完全或部分緩解后再次接受化療或造血干細(xì)胞移植時(shí),給予抗真菌藥物以預(yù)防再次發(fā)生IFD。

    吳德沛教授介紹,經(jīng)驗(yàn)治療以持續(xù)粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱且廣譜抗菌藥物治療4~7 d無(wú)效,作為啟動(dòng)治療的主要標(biāo)準(zhǔn),推薦適用于IFD高?;颊?,血液病患者IFD病原體中曲霉菌多見,因此經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療藥物一般選擇覆蓋曲霉菌的廣譜抗真菌藥物。診斷驅(qū)動(dòng)治療是指患者在無(wú)臨床感染癥狀或出現(xiàn)廣譜抗菌藥物治療無(wú)效,或尚未達(dá)到確診或臨床診斷IFD等情況時(shí)給予抗真菌治療。與經(jīng)驗(yàn)治療比較,診斷驅(qū)動(dòng)治療更適合于IFD低?;颊?。IFD目標(biāo)治療是指患者達(dá)到臨床診斷或確診標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行抗真菌治療,由于感染病原菌較為明確,可依據(jù)真菌種類、藥物抗菌譜、患者具體情況選擇用藥。

    吳德沛教授說,新版診療原則通過給所有的血液病患者“畫像”,將患者分為真菌感染高危、中危、低危人群,然后根據(jù)危險(xiǎn)度分層來決策診斷和治療方案,從而實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療。對(duì)高?;颊哌M(jìn)行預(yù)防性治療可以減少IFD發(fā)生和相關(guān)死亡,而低危患者由于IFD發(fā)生率很低就不一定需要十分積極地采取預(yù)防治療措施,以避免出現(xiàn)藥物毒副作用和耐藥等問題。

    吳德沛教授介紹,新版診療原則新了增體外藥敏試驗(yàn)、治療性藥物濃度監(jiān)測(cè)相關(guān)內(nèi)容。通常實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行真菌藥敏試驗(yàn)的目的是為檢測(cè)獲得性耐藥,避免或減少臨床治療失敗。新版診療原則建議實(shí)驗(yàn)室并非要對(duì)所有分離株進(jìn)行常規(guī)藥敏試驗(yàn),只有來自嚴(yán)重感染部位的分離株,需要長(zhǎng)期抗真菌治療的分離株,或抗真菌治療過程中需要藥敏試驗(yàn)的分離株才需要進(jìn)行真菌藥敏試驗(yàn)。此外如果真菌耐藥與治療失敗相關(guān),則實(shí)驗(yàn)室應(yīng)及時(shí)完成真菌藥敏試驗(yàn)。

    吳德沛教授認(rèn)為,IFD診療是一個(gè)從預(yù)防到治療的全鏈條過程,預(yù)防比治療更重要,因?yàn)橐坏┐_診IFD后再進(jìn)行治療的費(fèi)用是巨大的且患者要承受更多的疾病痛苦。目前,臨床所見真正能夠達(dá)到確診IFD標(biāo)準(zhǔn)的患者比例并不高,對(duì)這類患者的治療目標(biāo)是徹底治愈IFD,減少IFD相關(guān)死亡。但對(duì)于大部分沒有達(dá)到確診IFD的患者則要關(guān)口前移,通過預(yù)防治療、經(jīng)驗(yàn)性治療、診斷驅(qū)動(dòng)治療積極預(yù)防疾病進(jìn)展。

    吳德沛教授說,除IFD外巨細(xì)胞病毒(CMV)相關(guān)并發(fā)癥也是異基因造血干細(xì)胞移植患者常見的問題,也是造成患者死亡的主要原因之一。CMV不僅可造成實(shí)體器官的病變和損害,而且還會(huì)對(duì)患者造血功能和生長(zhǎng)發(fā)育等造成間接損害,因此CMV是造血干細(xì)胞移植過程中需要特別關(guān)注和認(rèn)真處理的一個(gè)臨床問題,這其中藥物預(yù)防巨細(xì)胞病毒的活化非常關(guān)鍵。目前我國(guó)學(xué)者已在CMV診療方面已積累了較為豐富的經(jīng)驗(yàn),臨床工作中遵循國(guó)際通用的診斷和治療策略,在常規(guī)開展病毒血癥監(jiān)測(cè)的基礎(chǔ)上一旦發(fā)現(xiàn)CMV及時(shí)啟動(dòng)搶先治療,總體上取得了比較好的效果。吳德沛教授表示,未來中國(guó)侵襲性真菌感染工作組將來還會(huì)根據(jù)國(guó)內(nèi)外IFD研究進(jìn)展和臨床實(shí)踐成果,繼續(xù)對(duì)《血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則》進(jìn)行更新和修訂。

    專家簡(jiǎn)介

    吳德沛,主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師,現(xiàn)任蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科主任、國(guó)家血液系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心常務(wù)副主任、江蘇省血液研究所副所長(zhǎng)、蘇州大學(xué)造血干細(xì)胞移植研究所所長(zhǎng)。第十三屆全國(guó)政協(xié)委員、全國(guó)優(yōu)秀科技工作者、中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)主任委員、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)、中國(guó)造血干細(xì)胞捐獻(xiàn)者資料庫(kù)專家委員會(huì)副主任委員、中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)科學(xué)分會(huì)常務(wù)委員。以第一完成人身份獲國(guó)家科技進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)2項(xiàng),獲第十八屆吳楊醫(yī)藥獎(jiǎng)等獎(jiǎng)勵(lì)。

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