以體位性眩暈為首發(fā)癥狀的GP1BA 基因突變相關(guān)椎動(dòng)脈夾層動(dòng)脈瘤一例

褚鶴齡

患者 男性，35 歲。因反復(fù)眩暈2 天于2018 年5 月15 日入院。患者2 天前起床時(shí)突發(fā)眩暈，視物旋轉(zhuǎn)，與體位相關(guān)，左側(cè)臥位加重、右側(cè)臥位和仰臥位減輕，發(fā)作時(shí)伴惡心、嘔吐、右側(cè)間斷性耳鳴（余聽(tīng)力正常）、畏光等癥狀，以及后枕部和頸部陣發(fā)性刺痛，臥床休息1 天癥狀無(wú)明顯緩解，遂于外院就醫(yī)。體格檢查可見(jiàn)左側(cè)Dix-Hallpike 試驗(yàn)陽(yáng)性，但未記錄眼震方向和持續(xù)時(shí)間，經(jīng)多次復(fù)位治療均未獲成功。頭部CT顯示橋前池內(nèi)類(lèi)圓形高密度結(jié)節(jié)，臨床診斷為眩暈綜合征，予活血化瘀、改善循環(huán)等治療（具體方案不詳），癥狀仍無(wú)明顯改善，為求進(jìn)一步明確診斷與治療，至我院就診。近3 個(gè)月內(nèi)陣發(fā)性出現(xiàn)頸部和后枕部疼痛，呈搏動(dòng)性或刺痛，休息后癥狀好轉(zhuǎn)。個(gè)人史及家族史無(wú)特殊。

圖1 入院后首次頭部MRI 檢查所見(jiàn) 1a 橫斷面DWI 顯示右側(cè)小腦半球梗死灶（箭頭所示） 1b 矢狀位增強(qiáng)T1WI 顯示延髓腹側(cè)偏右混雜信號(hào)影（箭頭所示）Figure 1 The first head MRI findings after admission Axial DWI showed an infracted lesion in the right cerebellar hemisphere (arrow indicates, Panel 1a). Sagittal enhanced T1WI showed mixed signal adjacent to the right vertebral artery (arrow indicates, Panel 1b).

診斷與治療過(guò)程 入院后體格檢查：右側(cè)凝視可見(jiàn)向右細(xì)小水平眼震，Dix-Hallpike 試驗(yàn)雙側(cè)向下眼震，無(wú)潛伏期，持續(xù)時(shí)間>1 分鐘；右側(cè)跟-膝-脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，Romberg 試驗(yàn)不能完成。臨床擬診首次發(fā)作的前庭性偏頭痛。頭部MRI 顯示右側(cè)小腦半球梗死灶，右椎動(dòng)脈旁混雜信號(hào)影（圖1）；頸部CTA顯示右椎動(dòng)脈異常纖細(xì)，部分可疑閉塞，遠(yuǎn)端呈“串珠”樣改變（圖2）；高分辨力MRI 顯示右椎動(dòng)脈夾層，夾層動(dòng)脈瘤形成（圖3）。臨床診斷為右側(cè)小腦缺血性卒中，右椎動(dòng)脈夾層，夾層動(dòng)脈瘤形成。采取阿司匹林100 mg/d 和氯吡格雷75 mg/d 口服雙聯(lián)抗血小板治療，夾層動(dòng)脈瘤觀察隨訪。入院后5 天出現(xiàn)左側(cè)肢體無(wú)力、肌力4 級(jí)，復(fù)查MRI 可見(jiàn)右側(cè)小腦梗死灶體積較前擴(kuò)大，新發(fā)左側(cè)胼胝體壓部和右側(cè)延髓梗死灶（圖4），停用雙聯(lián)抗血小板藥物，改為低分子量肝素5000 IU/次（2 次/d）皮下注射，連續(xù)治療15 天，眩暈癥狀明顯好轉(zhuǎn)，左側(cè)肢體肌力恢復(fù)，無(wú)新發(fā)癥狀，改為利伐沙班15 mg/d 口服。由于患者無(wú)夾層動(dòng)脈瘤常見(jiàn)病因，遂行基因檢測(cè)。抽取患者外周靜脈血2 ml，以第二代測(cè)序技術(shù)（NGS）行腦血管病全基因組測(cè)序，結(jié)果顯示，GP1BA基因外顯子2 c.T2C 雜合突變（圖5），參照美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)會(huì)（ACMG）指南標(biāo)準(zhǔn)，證實(shí)GP1BA 基因突變?yōu)橹虏⌒酝蛔?，遺傳方式為常染色體顯性或隱性遺傳。由于患者父母在外地，未行基因檢測(cè)?；颊吖沧≡?5 天，出院后遵醫(yī)囑繼續(xù)服用利伐沙班15 mg/d 抗凝治療；3 個(gè)月后隨訪時(shí)頸部CTA 顯示右椎動(dòng)脈血流通暢，夾層動(dòng)脈瘤仍存在（圖6），繼續(xù)維持治療，目前仍在隨訪中。

圖2 入院后首次頸部CTA 顯示右椎動(dòng)脈異常纖細(xì)，部分可疑閉塞（粗箭頭所示），遠(yuǎn)端呈“串珠”樣改變（細(xì)箭頭所示） 圖3 高分辨力MRI 檢查所見(jiàn) 3a 通過(guò)椎動(dòng)脈橫突孔的橫斷面重建圖顯示右椎動(dòng)脈夾層形成（箭頭所示） 3b MRA 顯示右椎動(dòng)脈顱內(nèi)段夾層動(dòng)脈瘤（箭頭所示）Figure 2 The first CTA after admission showed the right vertebral artery is abnormally slim with suspicious occlusion (thick arrow indicates) and the distal part was "beaded" (thin arrow indicates).Figure 3 High resolution MRI findings Axial reconstruction of the foramen transversal of vertebral artery showed the right vertebral artery dissection (arrow indicates, Panel 3a). MRA showed the intracranial segment of right vertebral artery dissecting aneurysm (arrow indicates, Panel 3b).

圖4 入院后第5 天MRI 所見(jiàn) 4a 橫斷面DWI 顯示，新發(fā)左側(cè)胼胝體壓部梗死（箭頭所示）4b 橫斷面DWI 顯示，右側(cè)小腦梗死灶較前擴(kuò)大，新發(fā)右側(cè)延髓梗死（箭頭所示） 4c 橫斷面DWI 顯示，右側(cè)小腦梗死灶較前擴(kuò)大（箭頭所示）Figure 4 Head MRI findings 5 d after admission Axial DWI showed a new infracted lesion in the splenium of corpus callosum (arrows indicate; Panel 4a, 4b), and an expansion of the infracted lesion in the right cerebellar hemisphere (arrow indicates, Panel 4c).

圖5 Sanger 測(cè)序顯示，GP1BA 基因外顯子2 c.T2C 雜合突變（紅色圓圈所示）Figure 5 Sanger sequencing showed heterozygous mutation of GP1BA gene exon2 c.T2C (red circle indicates).

圖6 出院后3 個(gè)月頸部CTA 顯示，右椎動(dòng)脈血流通暢，夾層動(dòng)脈瘤仍存在（箭頭所示）Figure 6 CTA findings at 3 months after discharge showed recanalization of the right vertebral artery and the dissecting aneurysm is still present (arrows indicate).

討 論

青年位置性眩暈的常見(jiàn)病因有良性陣發(fā)性位置性眩暈（BPPV）、前庭性偏頭痛等，但仍需排除其他罕見(jiàn)病因。本文患者在外院因Dix-Hallpike 試驗(yàn)陽(yáng)性被診斷為良性陣發(fā)性位置性眩暈，但多次復(fù)位治療失敗；此次入院雖Dix-Hallpike 試驗(yàn)出現(xiàn)眼震，但為向下眼震且無(wú)潛伏期、持續(xù)時(shí)間>1 分鐘，并非良性陣發(fā)性位置性眩暈的典型眼震，因此排除診斷；根據(jù)眩暈伴搏動(dòng)性頭痛、惡心嘔吐、畏光等癥狀，曾考慮首次發(fā)作的前庭性偏頭痛，后經(jīng)影像學(xué)檢查證實(shí)為小腦缺血性卒中、右椎動(dòng)脈夾層動(dòng)脈瘤。該例患者之所以出現(xiàn)體位性眩暈，除小腦缺血性卒中外，推測(cè)可能與不同體位夾層動(dòng)脈瘤壓迫延髓程度不同有關(guān)，因此右椎動(dòng)脈夾層動(dòng)脈瘤患者左側(cè)臥位時(shí)眩暈癥狀最顯著。本文患者參照《中國(guó)頸部動(dòng)脈夾層診治指南2015》［1］和《顱內(nèi)夾層動(dòng)脈瘤的血管內(nèi)治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》［2］，予以阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療，但仍出現(xiàn)癥狀進(jìn)展，同樣依據(jù)上述指南和共識(shí)，若存在不穩(wěn)定血栓，傾向抗凝治療，遂改為低分子量肝素抗凝治療，癥狀好轉(zhuǎn)，無(wú)新發(fā)腦梗死或腦出血。目前尚無(wú)關(guān)于椎動(dòng)脈夾層二級(jí)預(yù)防中抗凝藥物的推薦，本文患者予以利伐沙班作為二級(jí)預(yù)防藥物，臨床結(jié)局良好，出院后3 個(gè)月隨訪時(shí)，頸部CTA 顯示椎動(dòng)脈血流通暢，與既往文獻(xiàn)報(bào)道相一致［3］。由于本文患者無(wú)頸動(dòng)脈夾層的常見(jiàn)危險(xiǎn)因素和誘發(fā)因素［4］，故采用NGS 技術(shù)行基因檢測(cè)，結(jié)果顯示，GP1BA基因外顯子2 c.T2C雜合突變，參照ACMG 指南，該基因突變?yōu)橹虏⌒酝蛔?。目前尚未?jiàn)有關(guān)GP1BA基因與顱內(nèi)動(dòng)脈夾層關(guān)系的報(bào)道，但是有研究顯示，GP1BA基因突變可增加腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)［5］，并且影響von Willebrand 因子（vW）結(jié)構(gòu)和功能，后者與動(dòng)脈夾層的形成密切相關(guān)［6］，因此推測(cè)，GP1BA基因突變很可能是椎動(dòng)脈夾層的病因。

綜上所述，椎動(dòng)脈夾層動(dòng)脈瘤可以引起位置性眩暈，臨床癥狀與良性陣發(fā)性位置性眩暈和前庭性偏頭痛相似，二級(jí)預(yù)防可選擇利伐沙班（15 mg/d），GP1BA基因突變可能是自發(fā)性椎動(dòng)脈夾層的病因。