貝伐珠單抗聯(lián)合腹腔熱灌注化療治療結(jié)直腸癌并發(fā)惡性腹水的臨床分析

王 霞，王會(huì)志，姜潤(rùn)學(xué)*

0 引言

惡性腫瘤中結(jié)直腸癌男性發(fā)病率在全世界范圍內(nèi)居第3位、女性居第3位[1]，在我國(guó)僅2015年就發(fā)現(xiàn)新發(fā)病患者37萬(wàn)余，死亡19萬(wàn)余[2]，嚴(yán)重威脅著人類(lèi)的健康。結(jié)直腸癌常見(jiàn)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有肝、肺及腹膜轉(zhuǎn)移等，晚期結(jié)直腸癌腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移并發(fā)惡性腹水也是其常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，治療仍然是化療為首的綜合方式。本研究旨在探討結(jié)直腸癌合并惡性腹水患者行貝伐珠單抗(Bevacizumab)聯(lián)合腹腔熱灌注化療(Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC)的臨床效果，為臨床治療提供一定的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 依據(jù)患者及家屬的意愿，對(duì)2017年8月至2019年8月期間唐山弘慈醫(yī)院腫瘤綜合治療科收治的結(jié)直腸癌合并惡性腹水患者分別采取Bevacizumab+HIPEC(A組)35例和常規(guī)腹腔內(nèi)注射化療(B組)60例，兩組均聯(lián)合卡培他濱口服化療。所有患者實(shí)施本治療前1個(gè)月內(nèi)未實(shí)行抗腫瘤治療，KPS評(píng)分>70，預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月，血常規(guī)、肝腎功、心電圖檢查無(wú)明顯異常。兩組患者年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)(Body mass index,BMI)、CEA、CA199等一般臨床資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

1.2 治療方法 A組：將腹腔熱灌注治療專(zhuān)用硅膠導(dǎo)管4根(直徑5 mm)留置于腹腔內(nèi)，外接熱灌注治療機(jī)，每次應(yīng)用蒸餾水2 500～3 000 ml+順鉑40 mg+地塞米松5 mg，設(shè)置恒溫(43±0.5)℃，持續(xù)熱循環(huán)灌注治療90 min，緩慢放出灌注液，腹腔內(nèi)注入Bevacizumab 300 mg/m2，在治療過(guò)程中及治療后預(yù)防性應(yīng)用鎮(zhèn)痛、止吐藥。B組：行腹腔穿刺置管術(shù)留置腹腔導(dǎo)管，引流腹水，在引流結(jié)束后，迅速將順鉑40 mg+地塞米松5 mg快速注入腹腔內(nèi)，夾閉腹腔留置導(dǎo)管24 h再次注藥，共實(shí)行腹腔內(nèi)注射藥物3次；兩組患者均同期行卡培他濱化療，21 d為1個(gè)周期，治療2個(gè)周期后評(píng)價(jià)臨床療效[3]。

1.3 療效和不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)WHO腫瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)將治療后患者分為4個(gè)等級(jí)，全部緩解(CR)：腹水全部消失，持續(xù)不少于4周，癥狀消除；部分緩解(PR)：腹水消失≥1/2但未全部消失，持續(xù)不少于4周，癥狀部分消除；穩(wěn)定(SD)：腹水消失<1/2，癥狀無(wú)明顯減緩；進(jìn)展(PD)：腹水未得到控制或者增多，癥狀加重。緩解率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)，控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)。生活質(zhì)量(Quality of life,QOL)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：QOL改善為KPS評(píng)分增加≥10分；QOL穩(wěn)定為KPS評(píng)分增加或減低均不超過(guò)10分；QOL降低為KPS評(píng)分減低≥10分。治療導(dǎo)致的毒性反應(yīng)參見(jiàn)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所毒性標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTC)3.0版。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者CEA、CA199水平比較 治療后，與B組比較，A組患者血清CEA、CA199水平顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療后CEA、CA199水平比較

2.2 兩組患者ORR、DCR比較 治療后，A組患者ORR、DCR均明顯高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者ORR、DCR比較(例)

2.3 兩組患者生活質(zhì)量比較 治療后，兩組患者中共54例QOL改善，A組QOL改善例數(shù)明顯多于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者生活質(zhì)量比較

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組患者治療導(dǎo)致的毒性反應(yīng)主要包括胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐為主)、骨髓抑制(白細(xì)胞、血小板降低為主)及乏力等。兩組患者對(duì)出現(xiàn)的上述反應(yīng)均能夠耐受，無(wú)Ⅲ、Ⅳ度毒副反應(yīng)，且經(jīng)對(duì)癥處理均得到改善。兩組患者均未見(jiàn)心臟肝腎功能?chē)?yán)重受損、腹腔感染、皮膚感染、腸梗阻、腸穿孔，無(wú)不能耐受治療的患者。兩組治療導(dǎo)致的毒性反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3 討論

惡性腹水是消化道腫瘤常出現(xiàn)的晚期并發(fā)癥，4%～20%的結(jié)直腸癌患者會(huì)出現(xiàn)惡性腹水[4]。由于受到大量腹水的影響，患者呼吸和消化等功能降低，生活質(zhì)量下降，生理及心理的負(fù)擔(dān)加重。若不能對(duì)其實(shí)施有效、及時(shí)的治療，則會(huì)危及其生命，加速患者死亡[5]。針對(duì)惡性腹水的治療，當(dāng)前以全身與局部相結(jié)合的治療方式為主，全身化療難以有效抑制腹腔積液生成，局部治療中腹腔穿刺引流腹水雖然能夠在當(dāng)時(shí)減少腹水量，使某些癥狀短時(shí)改善，但是腹腔積液往往會(huì)在短期內(nèi)再次產(chǎn)生。HIPEC是針對(duì)惡性腹水所采取的局部治療措施之一[6-10]，并且多位學(xué)者通過(guò)臨床試驗(yàn)已證實(shí)HIPEC治療晚期消化道腫瘤所引起的惡性腹水有效[11-13]。

HIPEC同時(shí)應(yīng)用腹腔熱灌注與化療藥物治療腹腔內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)移而控制腹水，其40～45 ℃的熱療本身對(duì)惡性細(xì)胞有直接殺滅作用，可以抑制腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、修復(fù)等過(guò)程，而出現(xiàn)不可逆損傷，甚至導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡；熱灌注治療可以使腫瘤細(xì)胞膜的通透性增加，從而使化療藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)分布增多，提高藥物和細(xì)胞反應(yīng)率；熱療效應(yīng)還能提高化療藥物的活性而不增加其不良反應(yīng)，腹腔熱灌注與腹腔內(nèi)局部化療具有協(xié)同促進(jìn)的作用；在進(jìn)行持續(xù)腹腔灌注過(guò)程中，由于灌注液的循環(huán)流動(dòng)，可以機(jī)械性沖洗腹腔內(nèi)癌細(xì)胞和微小病灶，并將部分腫瘤細(xì)胞帶出腹腔，減少了腫瘤細(xì)胞黏附于腹膜的機(jī)會(huì)[14-15]。

Bevacizumab是抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growthfactor，VEGF)的單克隆抗體，能夠特異性結(jié)合VEGF，達(dá)到抑制腫瘤組織血管增生、誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡的作用，為消化道癌癥抗血管生成的重要靶向藥物之一[16]。有研究顯示，應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合腹腔熱灌注化療治療中晚期胃癌合并惡性腹水，與單獨(dú)應(yīng)用腹腔熱灌注化療相比，能夠顯著降低患者血清CEA、CA199水平，提高治療效果，同時(shí)，不增加治療導(dǎo)致的毒性反應(yīng)[17]。其機(jī)制可能與抑制腫瘤細(xì)胞VEGF、肝細(xì)胞瘤衍生生長(zhǎng)因子和巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子的表達(dá)有關(guān)[18]。在治療消化道惡性腫瘤時(shí)，Bevacizumab能夠聯(lián)合多種化療藥物提高療效[19]。

本試驗(yàn)中，由于腹腔熱灌注治療系統(tǒng)對(duì)腹腔熱灌注液溫度進(jìn)行精確控制，使其始終保持在(43±0.5)℃，因此，不但能夠保證治療的有效溫度，而且能夠確?；颊叩慕M織不會(huì)被熱燒傷，其精確的溫控系統(tǒng)保證了在治療過(guò)程中熱療的效果和溫度的恒定。治療2個(gè)周期后，與對(duì)照組比較，實(shí)驗(yàn)組的CEA、CA199水平明顯降低，控制率、緩解率明顯增高，患者QOL得到顯著改善，兩組患者的治療相關(guān)毒副反應(yīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。綜上所述，實(shí)行Bevacizumab+HIPEC治療結(jié)直腸癌合并惡性腹水患者的臨床效果較好，此治療方法值得在臨床中推廣應(yīng)用。