奧氮平單藥或聯(lián)合用藥治療后甲狀腺激素水平的變化

張嘉萱，楊雙雙，鄧順順，邱瑪麗

0 引言

奧氮平是一種非典型(第2代)抗精神病藥物，主要作用于多巴胺和血清素受體；通過(guò)阻斷中腦邊緣通路的多巴胺D2受體，可以治療精神分裂癥患者的陽(yáng)性癥狀，包括幻覺(jué)、妄想、思想和行為紊亂等。早有研究證實(shí)，阻斷多巴胺受體會(huì)引起血清促甲狀腺激素釋放激素(Thyroid-stimulating hormone，TSH)的釋放增加[1]。而TSH又會(huì)影響三碘甲狀腺原氨酸(Triiodothyronine，T3)和四碘甲狀腺原氨酸(Thyroxine，T4)的合成和分泌[2]。因此，奧氮平可能會(huì)影響血清甲狀腺激素水平。目前，國(guó)內(nèi)外已有的研究?jī)H限于奧氮平單藥治療[3-6]。但在臨床中，有時(shí)會(huì)出現(xiàn)單一用藥治療效果不佳的情況。這時(shí)需要采用聯(lián)合用藥，即更換成另一種非典型抗精神病藥物或者與另一種非典型抗精神病藥物同時(shí)應(yīng)用。本研究旨在探討奧氮平單藥或聯(lián)合用藥治療后甲狀腺激素水平的變化，并比較兩種治療方案之間的差異。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究方法 回顧2011年11月至2019年12月在我院住院的精神疾病患者病歷。對(duì)比治療前后，患者體內(nèi)血清甲狀腺激素水平的差異。本研究獲得我院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。由于本研究是回顧性的、非干擾性的，因此豁免簽署知情同意書(shū)。

1.2 入排標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 入組標(biāo)準(zhǔn) ①18～65歲；②入院前6個(gè)月沒(méi)有用過(guò)長(zhǎng)效抗精神病藥物，并且前3個(gè)月沒(méi)有用過(guò)任何非長(zhǎng)效抗精神病藥物，或者已知的會(huì)影響甲狀腺功能的藥物，如含碘的藥物、抗甲狀腺藥物、左甲狀腺素、鋰鹽；③入院后24 h內(nèi)接受奧氮平單藥或者聯(lián)合用藥治療，并持續(xù)接受治療，且每種抗精神病藥物的療程均超過(guò)14 d。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①血清TSH的基線水平不在正常參考范圍(0.49～4.91 mIU/L)內(nèi)；②肝腎功能受損；③隨訪期間服用了除非典型抗精神病藥物以外的其他抗精神病藥物，或者已知的會(huì)影響甲狀腺功能的藥物；④孕期或者哺乳期婦女。療程不超過(guò)7 d的藥物不被納入統(tǒng)計(jì)范圍。

1.3 研究對(duì)象分組 單藥組：僅服用奧氮平1種抗精神病藥物的患者。多藥聯(lián)合組：同時(shí)或前后服用奧氮平及其他非典型抗精神病藥物的患者。

1.4 血清甲狀腺激素水平檢測(cè) 清晨抽取空腹靜脈血，離心后取上清，使用美國(guó)Beckman公司的ACCESS 2化學(xué)發(fā)光儀檢測(cè)血清甲狀腺激素水平。

1.5 平均日劑量的計(jì)算 所服用的奧氮平總劑量除以總的服用天數(shù)得到奧氮平的平均日劑量。合并用藥根據(jù)世界衛(wèi)生組織推薦的限定日劑量(Defined daily dose，DDD)[7]，將其他非典型抗精神病藥物的平均日劑量轉(zhuǎn)換成奧氮平等量。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析 分別用例(%)和M (Q1，Q3)表示定性資料及定量資料。組間定量資料的差異用Mann-Whitney U檢驗(yàn)比較；組間定性資料的差異用卡方檢驗(yàn)或者Fisher’s精確檢驗(yàn)比較。各組內(nèi)服藥前后甲狀腺激素水平的差異用Wilcoxon符號(hào)秩檢驗(yàn)比較。甲狀腺激素水平的變化值與藥物劑量和療程之間的相關(guān)性用Spearman秩相關(guān)分析。設(shè)定顯著性水平為α=0.05。所有統(tǒng)計(jì)分析均通過(guò)IBM SPSS 20.0軟件實(shí)現(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象的人口學(xué)特征和臨床資料 共納入44例研究對(duì)象。其中，24例接受奧氮平單藥治療，被歸為單藥組；20例接受奧氮平與其他非典型抗精神病藥物先后或者同時(shí)治療，被歸為聯(lián)合用藥組。聯(lián)合用藥組中，合并用藥情況：利培酮9例(45.0%)，氨磺必利4例(20.0%)，氯氮平4例(20.0%)，喹硫平3例(15.0%)，阿立哌唑2例(10.0%)，帕利哌酮1例(5.0%)，齊拉西酮1例(5.0%)。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 研究對(duì)象的人口學(xué)特征和臨床資料[例(%)]

2.2 甲狀腺激素水平的變化 治療前、后兩組血清甲狀腺激素水平比較見(jiàn)表2。

表2 奧氮平單藥或聯(lián)合用藥治療后精神疾病患者甲狀腺激素水平的變化

2.3 藥物療程或平均日劑量與血清甲狀腺激素變化值之間的相關(guān)性 Spearman秩相關(guān)結(jié)果提示：兩組中均未發(fā)現(xiàn)藥物療程或平均日劑量與甲狀腺激素水平變化值之間存在相關(guān)性(P>0.05)。

2.4 治療后甲狀腺功能異常發(fā)生率的比較 兩組甲狀腺功能異常率的比較見(jiàn)表3。治療后，單藥組中出現(xiàn)1例(4.2%)亞臨床甲狀腺功能減退。多藥聯(lián)合組中的4例(20.0%)亞臨床甲狀腺功能減退患者中，2例合用氨磺必利，另2例分別合用利培酮和喹硫平；2例(10.0%)亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)患者分別合用氨磺必利和利培酮。

表3 奧氮平單藥或聯(lián)合用藥治療后甲狀腺功能異常率的比較

3 討論

以往關(guān)于奧氮平治療后甲狀腺激素水平變化的研究?jī)H針對(duì)奧氮平單一用藥的情況，并且所報(bào)道的研究結(jié)果不一致。國(guó)內(nèi)王敬巍等[3]發(fā)現(xiàn)，奧氮平單藥治療后，F(xiàn)T4、TT4、TT3血清水平降低，TSH血清水平升高，而FT3血清水平與治療前相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不同的是，張淑芬等[4]報(bào)道，奧氮平單藥治療后，TSH的血清水平與治療前相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。國(guó)外只有2篇文獻(xiàn)報(bào)道了針對(duì)兒童和青少年患者開(kāi)展的類似研究。其中一項(xiàng)是Baeza等[5]報(bào)道，奧氮平單藥治療后的第3個(gè)月，患者的TSH血清水平升高，F(xiàn)T4血清水平降低；第6個(gè)月僅觀察到TSH水平升高。另一項(xiàng)是Fraguas等[6]發(fā)現(xiàn)，奧氮平單藥治療6個(gè)月后，F(xiàn)T4和TSH的血清水平與治療前相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

本研究結(jié)果顯示，奧氮平單藥或者多藥聯(lián)合治療后，F(xiàn)T4、TT4血清水平降低，TSH血清水平升高。與單藥治療不同的是，聯(lián)合用藥后，F(xiàn)T3和TT3血清水平亦降低(P<0.05)。兩組血清TSH水平升高這一結(jié)果與本研究的理論基礎(chǔ)一致：奧氮平及其他非典型抗精神藥物可拮抗多巴胺受體，導(dǎo)致TSH釋放增加。但是TSH水平升高并不伴隨著T3、T4水平升高。相反，T3、T4水平降低，因此更可能是由于T3、T4水平降低后，通過(guò)負(fù)反饋調(diào)節(jié)增加了TSH的分泌。

本研究顯示，奧氮平單藥治療后，亞臨床甲狀腺功能減退的發(fā)生率為4.2%；多藥聯(lián)合治療后，亞臨床甲狀腺功能減退的發(fā)生率高達(dá)20.0%，這與用藥后血清甲狀腺激素水平的變化趨勢(shì)一致，即TSH血清水平升高，F(xiàn)T3、FT4、TT3和TT4的血清水平降低。多藥聯(lián)合組中，還出現(xiàn)10%的亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)，這與血清甲狀腺激素水平的變化趨勢(shì)相悖。出現(xiàn)這一現(xiàn)象的原因有待進(jìn)一步研究。精神科常用藥物中，目前只有鋰鹽已被證實(shí)會(huì)導(dǎo)致甲狀腺激素減退[8-9]。Lambert等[10]開(kāi)展了一項(xiàng)真實(shí)世界研究，比較了9種常見(jiàn)治療雙相情感障礙的藥物單藥治療后，4年內(nèi)發(fā)生甲狀腺功能減退的平均風(fēng)險(xiǎn)率，發(fā)現(xiàn)鋰鹽為8.78%，奧氮平為6.43%，后者與本研究的結(jié)果(4.2%)接近。

本研究是回顧性研究，患者的服藥療程和劑量不同可能對(duì)結(jié)果造成影響。但是，通過(guò)Spearman秩相關(guān)分析后，未發(fā)現(xiàn)藥物療程或者平均日劑量與甲狀腺激素變化值存在相關(guān)性，因此，可以排除藥物的療程和劑量不同對(duì)研究結(jié)果有影響的可能性。本研究最大的不足在于樣本量過(guò)小，這是由于嚴(yán)格的入排標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)致的。精神病患者常需要堅(jiān)持服藥才能控制住病情，而本研究的入組標(biāo)準(zhǔn)要求患者入院前6個(gè)月內(nèi)未使用過(guò)長(zhǎng)效抗精神病藥物，并且前3個(gè)月內(nèi)未使用過(guò)非長(zhǎng)效抗精神病藥物以及已知的對(duì)甲狀腺功能有影響的藥物。這2條入組標(biāo)準(zhǔn)篩選掉了大部分的患者。制定此標(biāo)準(zhǔn)的原因：①甲狀腺功能的恢復(fù)需要一定的時(shí)間，②有些長(zhǎng)效抗精神病藥物的半衰期可長(zhǎng)達(dá)3個(gè)月?；跇颖玖啃〉脑?，本研究結(jié)果更適合于被當(dāng)作奧氮平單藥或聯(lián)合用藥治療后血清甲狀腺激素水平變化的初步研究結(jié)果，還需要大樣本的研究提供更可靠的證據(jù)。

本研究?jī)H探討了奧氮平單藥治療與多藥聯(lián)合治療后甲狀腺激素水平的變化情況有差異這一現(xiàn)象，而引起這一現(xiàn)象的原因可能是由于所聯(lián)合的其他非典型抗精神病藥物與奧氮平之間的藥理作用的差異造成的，具體原因還有待研究。

目前，關(guān)于奧氮平的研究大多數(shù)都是針對(duì)其對(duì)代謝的影響上，如體重增加、血脂異常、血糖升高和肥胖，這些在兒童、青少年和成年患者身上均會(huì)發(fā)生[11-13]。在使用抗精神病藥物的患者中，體重增加與血清FT4水平較低有關(guān)[14-15]。在所有的抗精神病藥物中，奧氮平最容易引起代謝綜合征及體重增加；在所有的非典型抗精神病藥物中，奧氮平最容易引起膽固醇和血糖水平升高[16]。亞臨床甲狀腺功能減退癥在BMI值大于29的肥胖人群中非常普遍[17]。在2型糖尿病患者中，TSH血清水平與總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和三酰甘油的水平呈正相關(guān)，與高密度脂蛋白膽固醇的水平呈負(fù)相關(guān)[18]?；谝陨辖Y(jié)論，可以推測(cè)奧氮平引起血清甲狀腺激素水平變化與奧氮平引起代謝綜合征之間可能存在一定的關(guān)聯(lián)，相關(guān)的機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，奧氮平治療后，患者血清甲狀腺激素水平會(huì)改變，尤其在奧氮平聯(lián)合其他非典型抗精神病藥物治療后，患者容易出現(xiàn)亞臨床甲狀腺功能減退。因此，在用奧氮平治療精神疾病患者時(shí)，特別是在奧氮平與其他非典型抗精神病藥物聯(lián)合用藥治療的情況下，應(yīng)關(guān)注甲狀腺激素水平的變化，避免甲狀腺激素水平異常引起其他的疾病。