2型糖尿病治療藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)模型的分析研究

劉海嬌 王雅潔 吳玉霞 劉朝一 劉西濤 徐偉

摘 要 目的：分析近5年2型糖尿?。═2DM）治療藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究中涉及模型的基本特征及其應(yīng)用情況，為T(mén)2DM藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)模型的選擇和完善提供參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫(kù)中2015年1月1日-2019年12月31日公開(kāi)發(fā)表的T2DM治療藥物的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)，從模型基本結(jié)構(gòu)、治療方案設(shè)定、短期治療效果、并發(fā)癥模擬、模型有效性驗(yàn)證、應(yīng)用頻次等方面對(duì)納入模型進(jìn)行分析。結(jié)果：共納入81篇文獻(xiàn)，涉及14個(gè)模型，如CORE模型、Cardiff模型、ECHO模型等;模型多以第三方付費(fèi)者角度，采用馬爾可夫或微觀馬爾可夫模擬方法測(cè)算患者終身的健康產(chǎn)出和成本;7個(gè)模型可模擬設(shè)定2～4個(gè)治療方案;模型中分析的短期治療效果主要包糖尿病并發(fā)癥相關(guān)的危險(xiǎn)因素（如糖化血紅蛋白水平、體質(zhì)量等）和用藥不良反應(yīng)情況;多數(shù)模型采用中間指標(biāo)模擬并發(fā)癥發(fā)生情況，涵蓋的并發(fā)癥數(shù)量介于3～15個(gè)之間;模型有效性的效度包括表面效度、內(nèi)部效度、外部效度等;14個(gè)模型中，近5年應(yīng)用頻次較多的模型主要為經(jīng)過(guò)有效性驗(yàn)證的長(zhǎng)期模型，其中CORE模型應(yīng)用次數(shù)（38/81，46.91%）最多、Cardiff模型（12/81，14.81%）次之。結(jié)論：14個(gè)模型的基本結(jié)構(gòu)類(lèi)似，模型差異主要體現(xiàn)在治療方案設(shè)置、考量的短期治療效果、并發(fā)癥數(shù)量及其模擬方法等3個(gè)方面?，F(xiàn)有證據(jù)下較理想的模型選擇為CORE模型和Cardiff模型。

關(guān)鍵詞 2型糖尿病;藥物經(jīng)濟(jì)學(xué);模型

ABSTRACT ? OBJECTIVE： To analyze the general characteristics and application of the models used in the pharmacoeconomic evaluation of type 2 diabetes mellitus （T2DM） therapy during the past 5 years， and to provide reference for the selection and improvement of T2DM pharmacoeconomic model. METHODS： Retrieved from PubMed， Embase， CNKI， Wanfang database and VIP during Jan. 1st， 2015 to Dec. 31st， 2019， pharmacoeconomic evaluation literatures about T2DM therapy were collected; the included model was analyzed in respects of general structure， therapy plan establishment， ?short-term therapeutic efficacy， complication simulation， model effectiveness validation， application frequency. RESULTS： A total of 81 literatures were included， involving 14 models， such as CORE model， Cardiff model， ECHO model， etc. Mostly， Markov or micro Markov simulation method were adopted to measure the patients lifetime health outcome and cost mostly from the point of view of third-party payer. Seven models could simulate 2-4 therapy plans; short-term efficacy mainly included risk factors of diabetic complications （such as glycosylated hemoglobin level and body mass） and adverse drug reactions. Most models used intermediate indexes to simulate the occurrence of complications， and the number of complications ranged from 3 to 15; the validity of model effectiveness included surface validity， internal validity and external validity， etc. Among 14 models， the most frequently used models in the past 5 years were long-term models that had been validated， among which CORE model had the most application times （38/81， 46.91%）， followed by Cardiff model （12/81， 14.81%）. CONCLUSIONS： The 14 models have similar structure. The differences of the models are mainly reflected in 3 aspects as therapy plan setting， considered short-term efficacy， the number of complication and simulation method. CORE model and Cardiff model are ideally choose based on available evidences.

KEYWORDS ? Type 2 diabetes; Pharmacoeconomics; Model

在對(duì)二型糖尿?。═2DM）的治療藥物開(kāi)展藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)時(shí)，由于T2DM治療時(shí)間長(zhǎng)、疾病進(jìn)展復(fù)雜且并發(fā)癥眾多，而臨床試驗(yàn)隨訪時(shí)間較短，難以對(duì)相關(guān)成本和健康產(chǎn)出進(jìn)行長(zhǎng)期、全面的評(píng)估，因此模型在T2DM藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中有廣泛應(yīng)用[1-2]。一方面，新型降糖藥物的出現(xiàn)促進(jìn)了新模型的產(chǎn)生與應(yīng)用;另一方面，已有模型需要不斷更新和完善以促進(jìn)其有效應(yīng)用。隨著越來(lái)越多的模型應(yīng)用于T2DM藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中，模型的合理選擇以及如何進(jìn)一步提高模型的有效性和適用性已成為業(yè)界重點(diǎn)關(guān)注內(nèi)容[3-4]?；诖耍疚膹哪Ｐ突咎卣骷捌鋺?yīng)用情況兩方面分析近5年T2DM治療藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究中所用模型，為模型的合理選擇及其進(jìn)一步完善提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

以“2型糖尿病”（Type 2 diabetes、T2DM、Diabetes mellitus type 2、Type Ⅱ diabetes）、“成本效果”（Cost effectiveness）、“成本效用”（Cost utility）、“成本效益”（Cost benefit）為檢索詞，計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普網(wǎng)中2015年1月1日-2019年12月31日公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)。同時(shí)手工檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行補(bǔ)充。以PubMed為例，其具體檢索策略見(jiàn)表1。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

文獻(xiàn)的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）研究人群為T(mén)2DM患者;（2）干預(yù)措施為降糖藥物;（3）健康產(chǎn)出包括質(zhì)量調(diào)整生命年（Quality adjusted life years，QALY），結(jié)局指標(biāo)包括增量成本-效果比（Incremental cost-effectiveness ratio，ICER）;（4）排除非藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的研究、摘要文獻(xiàn)、語(yǔ)種為非中英文的文獻(xiàn)，重復(fù)文獻(xiàn)僅納入最全面或最新文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取

由兩名研究者獨(dú)立檢索和篩選文獻(xiàn)，如遇分歧則與第三方討論解決。從納入的全文文獻(xiàn)及介紹模型結(jié)構(gòu)的原始文獻(xiàn)中提取如下數(shù)據(jù)對(duì)納入模型進(jìn)行深度分析：（1）模型基本結(jié)構(gòu)，包括研究角度、模擬時(shí)限、模擬方法。（2）治療方案設(shè)置，包括數(shù)量、轉(zhuǎn)換依據(jù)。（3）短期治療效果的考量，包括糖化血紅蛋白（HbA1c）、體質(zhì)量或體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、血脂（包括高密度脂蛋白、總膽固醇、三酰甘油）等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及低血糖事件等用藥不良反應(yīng)。（4）并發(fā)癥模擬情況，包括涵蓋范圍、模擬方法。（5）模型驗(yàn)證情況。同時(shí)統(tǒng)計(jì)各模型在文獻(xiàn)中的應(yīng)用頻次，以分析各模型的應(yīng)用情況。對(duì)于文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，由于研究的主要目的是分析各模型特征，且目前尚未有統(tǒng)一、完善的評(píng)價(jià)T2DM藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)模型的質(zhì)量評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，故未對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。采用描述性分析對(duì)結(jié)果進(jìn)行展示。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢獲得681篇文獻(xiàn)，通過(guò)逐層篩選后納入81篇全文文獻(xiàn)，共包括14個(gè)模型。文獻(xiàn)檢索流程見(jiàn)圖1。

2.2 模型基本特征

2.2.1 模型基本結(jié)構(gòu) 納入模型的基本特征與應(yīng)用情況見(jiàn)表2。14個(gè)模型中，CORE模型[5-6]（Centre for Outcomes Research Diabetes Model）、Cardiff模型[7-8]、ECHO模型[9]（Economic and Health Outcomes Model）、IHE模型[10]（Swedish Institute for Health Economics Cohort Mo- del）、COMT模型[11]（Chinese Outcomes Model for T2DM）為非特定藥物模型;Pollock RF（2019）[12]、Viriato D[13]、Chin KL[14]、Gourzoulidis G[15]、Nguyen E[16]、Pollock RF（2018）[17]、Evans M（2017）[18]、Evans M（2016）[19]、Chakravarty A[20]模型為評(píng)估特定降糖藥而構(gòu)建的模型。其中，除CORE模型可分別用于T2DM、T1DM的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)外，其他模型均僅可用于T2DM的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。

對(duì)于研究角度和研究時(shí)限，14個(gè)模型都可從第三方付費(fèi)者角度展開(kāi)研究，此外CORE模型、IHE模型、ECHO模型還可選擇社會(huì)角度，模型模擬時(shí)限多在40年左右或終身（n=9）。在模擬方法的選擇上，馬爾可夫模

擬仍是最常用的方法（n=10）。由于糖尿病并發(fā)癥較多，以上模型多通過(guò)構(gòu)建子模型的方式來(lái)模擬不同并發(fā)癥的發(fā)生情況，疾病狀態(tài)一般為無(wú)并發(fā)癥、有并發(fā)癥、死亡。此外，鑒于T2DM患者可能同時(shí)發(fā)生多個(gè)并發(fā)癥，其中5個(gè)模型在馬爾可夫模型基礎(chǔ)上結(jié)合了蒙特卡洛模擬（即表中的“微觀馬爾可夫”模型），以模擬不同并發(fā)癥的相互作用。

具體而言，模型主要包括模型輸入、事件模擬及模型輸出3個(gè)部分。首先，模型中需要輸入患者基線數(shù)據(jù)和經(jīng)濟(jì)性測(cè)算參數(shù)。前者主要是和糖尿病疾病進(jìn)展相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素，后者則包括單位成本、效用值等參數(shù)。在患者經(jīng)預(yù)設(shè)的降糖藥物治療后，模型將根據(jù)藥物治療效果和疾病自然進(jìn)展更新風(fēng)險(xiǎn)因素，從而模擬患者使用不同藥物后的并發(fā)癥、不良反應(yīng)發(fā)生情況，并判斷是否需要更換為下一種治療方案。最終，當(dāng)?shù)竭_(dá)模擬時(shí)限且全部患者模擬結(jié)束后，模型可輸出健康產(chǎn)出、成本和增量比較數(shù)據(jù)。其中，健康產(chǎn)出主要包括并發(fā)癥發(fā)生率、預(yù)期壽命、QALY;成本主要為藥品成本、疾病管理成本、并發(fā)癥處理成本、不良反應(yīng)成本等直接成本和生產(chǎn)力損失等間接成本;增量比較數(shù)據(jù)多以ICER的形式呈現(xiàn)。模型流程圖見(jiàn)圖2（注：圖中“SBP”表示收縮壓）。

2.2.2 模型中治療方案及轉(zhuǎn)換依據(jù)的設(shè)定 T2DM疾病進(jìn)展復(fù)雜，隨著病情的發(fā)展，患者用藥方案會(huì)不斷變化，有可能經(jīng)歷單藥治療、二聯(lián)治療、三聯(lián)治療。因此，為更好反映患者實(shí)際治療路徑，本研究中有6個(gè)模型可模擬2～4個(gè)治療方案（見(jiàn)表2）。當(dāng)患者的HbA1c達(dá)到規(guī)定閾值、規(guī)定治療年限，或在此期間出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)而必須停用該藥品時(shí)，患者將采用下一階段的用藥方案。

2.2.3 模型中考量的短期治療效果 模型中分析的短期治療效果主要包括兩類(lèi)，一類(lèi)是HbA1c、體質(zhì)量（或BMI）、血脂等與糖尿病并發(fā)癥發(fā)生相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素?？紤]了以上短期治療效果的9個(gè)模型中，Evans M（2016）、Chakravarty A這2個(gè)短期模型直接測(cè)算和以上指標(biāo)有關(guān)的成本和效用，另外7個(gè)模型均以其為中間指標(biāo)來(lái)預(yù)測(cè)長(zhǎng)期并發(fā)癥。另一類(lèi)為低血糖事件、泌尿道感染等用藥不良反應(yīng)。其中低血糖事件為降糖藥常見(jiàn)不良反應(yīng)，除Gourzoulidis G模型、Chin KL模型外，其他12個(gè)模型均將其納入測(cè)算。Cardiff模型、ECHO模型、IHE模型和Gourzoulidis G模型則還將泌尿道感染、胃腸道副反應(yīng)等與特定降糖藥物有關(guān)的不良反應(yīng)納入，以充分體現(xiàn)不同藥物特點(diǎn)對(duì)其經(jīng)濟(jì)性的影響。

2.2.4 模型涵蓋的并發(fā)癥及其模擬方法 并發(fā)癥治療費(fèi)用占T2DM治療總費(fèi)用的比例達(dá)80%[21]，因而多數(shù)模型（n=11）模擬了對(duì)T2DM患者生存質(zhì)量、醫(yī)療費(fèi)用有較大影響或發(fā)病率較高的大血管并發(fā)癥和微血管并發(fā)癥（見(jiàn)表3）。前者主要包括卒中（n=11）、心肌梗死（n=11）、充血性心力衰竭（n=10）和周?chē)芗膊。╪=5），后者主要為終末期腎病（n=9）、視網(wǎng)膜病變（n=7）、截肢（n=5）和神經(jīng)病變（n=5）。具體到不同模型，各模型涵蓋的并發(fā)癥數(shù)量差異較大。2個(gè)中短期模型[Chin KL模型、Pollock RF（2018）模型]僅模擬了心肌梗死、充血性心力衰竭、卒中3個(gè)主要并發(fā)癥;CORE模型覆蓋并發(fā)癥范圍最廣泛，除表3中列出的8個(gè)并發(fā)癥外，還包括心絞痛、白內(nèi)障、足潰瘍、肺水腫、抑郁癥、黃斑水腫、酮癥酸中毒（僅用于T1DM）共計(jì)15個(gè)并發(fā)癥。

由于臨床試驗(yàn)隨訪時(shí)間較短且缺乏不同降糖藥的心血管結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)，難以直接測(cè)算并發(fā)癥發(fā)生情況，因而僅有4個(gè)模型未應(yīng)用中間指標(biāo)模擬并發(fā)癥，模型中并發(fā)癥預(yù)測(cè)關(guān)鍵數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移概率直接來(lái)源于目標(biāo)藥物的心血管結(jié)局研究（見(jiàn)表4）。多數(shù)模型（n=7）以HbA1c、體質(zhì)量（或BMI）等這些與糖尿病疾病進(jìn)展相關(guān)的危險(xiǎn)因素為中間指標(biāo)，通過(guò)模擬其變化并應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)方程來(lái)預(yù)測(cè)患者長(zhǎng)期并發(fā)癥發(fā)生情況。由表4可知，降糖藥重要效果指標(biāo)HbA1c控制水平是模型中應(yīng)用最多的中間指標(biāo)（n=7），基于英國(guó)糖尿病前瞻性研究（UK Prospective Diabetes Study，UKPDS）構(gòu)建的UKPDS（包括UKPDS 68及更新后的UKPDS 82）風(fēng)險(xiǎn)方程是各模型風(fēng)險(xiǎn)方程的主要選擇（n=6）。同時(shí)，隨著更多心血管結(jié)局研究的開(kāi)展、數(shù)據(jù)來(lái)源更加廣泛，部分模型進(jìn)行了更新，模型中可供選擇的風(fēng)險(xiǎn)方程數(shù)量有所增加，新增了適用于亞洲人群的風(fēng)險(xiǎn)方程，如CORE模型新增了基于中國(guó)香港登記研究（The Hong Kong Diabetes Registry，HKDR）構(gòu)建的風(fēng)險(xiǎn)方程。此外，為提高模型在不同國(guó)家中的適用性，基于瑞典登記研究（the Swedish National Diabetes Registry risk equation，NDR）風(fēng)險(xiǎn)方程、修正后的T2DM風(fēng)險(xiǎn)方案（Risk Equations for Complications of T2DM，re-RECOD）風(fēng)險(xiǎn)方程，學(xué)者分別構(gòu)建了適用于瑞典人群和中國(guó)人群的IHE模型和COMT模型。

2.2.5 模型有效性驗(yàn)證 為增強(qiáng)模擬結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性，模型的有效性驗(yàn)證成為模型構(gòu)建和應(yīng)用過(guò)程中不可缺少的一部分。根據(jù)國(guó)際藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)與結(jié)果研究學(xué)會(huì)-醫(yī)學(xué)決策學(xué)會(huì)（International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research-the Society for Medical Decision Making，ISPOR-SMDM）建議，研究者應(yīng)該從表面效度、內(nèi)部效度、交叉效度、外部效度和預(yù)測(cè)效度5個(gè)方面評(píng)估模型的有效性[22]。

納入模型的有效性驗(yàn)證情況見(jiàn)表5。外部效度決定了模型能在多大程度上用于衛(wèi)生決策，是模型驗(yàn)證中最為重要的部分，因而多數(shù)模型進(jìn)行了外部效度驗(yàn)證。在2010年胡德山挑戰(zhàn)大會(huì)（Mount Hood Challenge Mee- ting）中CORE模型、Cardiff模型、ECHO模型與其他5個(gè)模型共同進(jìn)行了外部效度驗(yàn)證[23]。結(jié)果顯示，基于不同數(shù)據(jù)源、模擬不同終點(diǎn)事件時(shí)，各模型模擬結(jié)果與試驗(yàn)數(shù)據(jù)的符合程度有所區(qū)別。總體來(lái)看，各模型均可很好模擬相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，但會(huì)高估絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。之后，學(xué)者又分別對(duì)CORE模型、ECHO模型、IHE模型和COMT模型進(jìn)行了外部效度驗(yàn)證。研究結(jié)果顯示，CORE模型內(nèi)部有效性和外部有效性決定系數(shù)R2（越接近于1說(shuō)明一致性越高）分別為0.99、0.91，在與用于構(gòu)建模型、未用于構(gòu)建模型的實(shí)際研究結(jié)果比較時(shí)其均有很好的一致性。ECHO模型、IHE模型采用了模型中不同風(fēng)險(xiǎn)方程進(jìn)行模擬，研究結(jié)果顯示R2分別在0.895～0.902、0.956～0.969之間，表明基于不同風(fēng)險(xiǎn)方程模擬時(shí)以上2個(gè)模型均能很好擬合實(shí)際研究結(jié)果。COMT模型基于中國(guó)人群建立，在總體人群驗(yàn)證的基礎(chǔ)上（R2=0.870 1）進(jìn)一步區(qū)分了東方人群（R2=0.927 2）和西方人群（R2=0.886 3），數(shù)據(jù)顯示模型對(duì)東方人群研究的擬合效果更好。

2.3 模型應(yīng)用情況

14個(gè)模型在文獻(xiàn)中的應(yīng)用頻次見(jiàn)表2。近5年應(yīng)用頻次較多的模型主要為經(jīng)過(guò)有效性驗(yàn)證的長(zhǎng)期模型，其中CORE模型應(yīng)用次數(shù)（38/81，46.91%）最多，Cardiff模型（12/81，14.81%）次之，6個(gè)未經(jīng)過(guò)有效性驗(yàn)證的特定藥物模型僅各有1次應(yīng)用。此外，在對(duì)比德谷胰島素和甘精胰島素經(jīng)濟(jì)性的研究中，因目標(biāo)達(dá)標(biāo)（Treat-to-target）試驗(yàn)類(lèi)型的限制，兩者HbA1c沒(méi)有顯著差異，且兩者治療效果差異主要為低血糖事件發(fā)生率，因而在對(duì)兩者的經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行比較時(shí)學(xué)者多應(yīng)用基于低血糖事件建立的Evans M短期模型，使得該模型應(yīng)用也較廣泛（12/81，14.81%）。但隨著德谷胰島素心血管結(jié)局試驗(yàn)的開(kāi)展，學(xué)者又構(gòu)建了Pollock RF（2018）、Pollock RF（2019）模型，測(cè)算了并發(fā)癥對(duì)不同藥物經(jīng)濟(jì)性的影響，對(duì)其進(jìn)行了更加全面的評(píng)估。

3 討論

通過(guò)系統(tǒng)分析方法，本文對(duì)14個(gè)模型的基本特征及其在文獻(xiàn)中的應(yīng)用情況進(jìn)行了比較和分析。在基本特征方面，14個(gè)模型的基本結(jié)構(gòu)類(lèi)似，但模型的復(fù)雜程度不同，主要體現(xiàn)在治療方案的設(shè)置、考量的治療效果、并發(fā)癥數(shù)量及其模擬方法3個(gè)方面。近5年來(lái)應(yīng)用較多的模型主要是經(jīng)過(guò)有效性驗(yàn)證、預(yù)測(cè)患者終身健康產(chǎn)出和成本的非特定藥物模型。同時(shí)，降糖藥物心血管事件結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完善也促進(jìn)了針對(duì)特定藥物、未采用中間指標(biāo)的模型的應(yīng)用。此外，隨著越來(lái)越多國(guó)家應(yīng)用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)來(lái)評(píng)估降糖藥的價(jià)值及臨床數(shù)據(jù)的完善，模型在不同國(guó)家的適用性也備受關(guān)注，從風(fēng)險(xiǎn)方程選擇的廣泛性到適用于中國(guó)人的COMT模型、瑞典人的IHE模型的應(yīng)用，模型在不同國(guó)家的適用性進(jìn)一步提高。

多數(shù)模型通過(guò)設(shè)置多個(gè)治療方案、測(cè)算并發(fā)癥和用藥不良反應(yīng)對(duì)降糖藥經(jīng)濟(jì)性的影響，充分體現(xiàn)了T2DM疾病進(jìn)展的長(zhǎng)期性、并發(fā)癥多樣性的特征。未來(lái)在應(yīng)用模型開(kāi)展T2DM的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)時(shí)還可從以下幾方面進(jìn)一步完善。

3.1 進(jìn)一步提高并發(fā)癥預(yù)測(cè)的有效性

現(xiàn)有模型多通過(guò)中間指標(biāo)來(lái)模擬患者的并發(fā)癥發(fā)生情況，其中HbA1c為重要中間指標(biāo)。而隨著糖尿病和心血管行動(dòng)[達(dá)美康緩釋片與百普樂(lè)對(duì)照評(píng)估研究（the Action in Diabetes and Vascular Disease：Preterax and ?Diamicron Modified-release Controlled Evaluation， ? ? ADVANCE）、控制糖尿病大血管風(fēng)險(xiǎn)行動(dòng)（the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes，ACCROD）]研究的完成，越來(lái)越多的研究提示血糖控制在減少心血管結(jié)局方面可能沒(méi)有明顯獲益，HbA1c對(duì)糖尿病并發(fā)癥的影響有待進(jìn)一步研究[24]。同時(shí)，UKPDS風(fēng)險(xiǎn)方程是模型中主要的風(fēng)險(xiǎn)方程選擇，這些可能會(huì)使得不同藥物對(duì)心血管結(jié)局的影響被高估。一方面，隨著降糖藥心血管結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完善，學(xué)者可構(gòu)建不基于中間指標(biāo)、直接預(yù)測(cè)長(zhǎng)期并發(fā)癥的模型;另一方面，在采用中間指標(biāo)進(jìn)行模擬時(shí)，所考量的風(fēng)險(xiǎn)因素不能僅限于與降糖效果最相關(guān)的HbA1c，所用中間指標(biāo)應(yīng)全面，以減少單一因素的影響，從而增強(qiáng)模擬結(jié)果的有效性。

3.2 適當(dāng)縮短模擬時(shí)限

現(xiàn)有模型多基于隨訪時(shí)限較短的試驗(yàn)來(lái)預(yù)測(cè)患者終身的并發(fā)癥發(fā)生情況，而由于數(shù)據(jù)限制尚未有模型驗(yàn)證預(yù)測(cè)效度，模型的長(zhǎng)期預(yù)測(cè)有效性有待進(jìn)一步考察。同時(shí)，隨著新型降糖藥的上市，患者的治療方案不斷變化，適用于現(xiàn)在的治療方案在遠(yuǎn)期可能不再適用[25]。比起長(zhǎng)期模擬，準(zhǔn)確的短期預(yù)測(cè)結(jié)果對(duì)患者和決策者顯得更為重要。未來(lái)開(kāi)展T2DM的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)時(shí)，研究者可適當(dāng)縮短模擬時(shí)限，采用中短期時(shí)限來(lái)比較不同藥物的經(jīng)濟(jì)性。

3.3 加強(qiáng)對(duì)短期治療效果的考量

現(xiàn)有模型集中于考察不同藥物對(duì)患者長(zhǎng)期并發(fā)癥的影響。對(duì)于短期治療效果，模型大多只考量了低血糖事件的影響，少有模型測(cè)算其他短期治療效果對(duì)效用和成本帶來(lái)的影響。而新型降糖藥如胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動(dòng)劑類(lèi)藥物一般都伴有胃腸道不良反應(yīng)[26]，鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2（SGLT-2）抑制劑則多有生殖道感染、泌尿道感染等不良反應(yīng)[27]，這些也將會(huì)對(duì)藥物的經(jīng)濟(jì)性帶來(lái)一定影響。因此，結(jié)合決策目標(biāo)和各短期治療效果對(duì)最終結(jié)果的影響程度，充分考量藥物不良反應(yīng)等短期治療效果對(duì)藥物經(jīng)濟(jì)性的影響也是模型進(jìn)一步完善的方向。

3.4 模型的合理選擇

在模型選擇上，目前尚缺乏一套有效、完整的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估降糖藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)模型。2015年Charokopou M等[28]基于美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（American Diabetes Association，ADA）糖尿病評(píng)價(jià)建模指南[29]及ISPOR-SMDM對(duì)衛(wèi)生決策模型的具體建議[30]，從模擬時(shí)限、涵蓋的并發(fā)癥、模型的有效性及不確定性等6個(gè)方面對(duì)T2DM藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)模型進(jìn)行了評(píng)估，指出CORE模型、Cardiff模型、ECHO模型和Sheffield模型符合以上所有標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)，本研究和以往研究結(jié)果[5，28]也表明，盡管不同時(shí)期T2DM降糖藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)模型應(yīng)用情況有所差異，但CORE模型和Cardiff模型一直是應(yīng)用最廣泛的模型。在理論和實(shí)際應(yīng)用層面，現(xiàn)有證據(jù)表明CORE模型和Cardiff模型是較理想的模型。此外，在中國(guó)，隨著適用于中國(guó)的COMT模型的應(yīng)用，該模型也可能成為評(píng)估T2DM治療藥物在中國(guó)人群中經(jīng)濟(jì)性的有力工具。

3.5 本研究局限性

本研究存在以下局限性：文章檢索的均是公開(kāi)發(fā)表文獻(xiàn)，文章納入的全文可能不全面，所分析的模型可能存在遺漏;文章的數(shù)據(jù)來(lái)源為已公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)，部分模型更新后的數(shù)據(jù)可能未納入分析。

4 結(jié)語(yǔ)

本文納入分析的14個(gè)模型的基本結(jié)構(gòu)類(lèi)似，模型差異主要體現(xiàn)在并發(fā)癥數(shù)量及其模擬方法、考量的治療效果、治療方案的設(shè)置上;現(xiàn)有證據(jù)下較理想的模型選擇為CORE模型和Cardiff模型。未來(lái)，模型還可從并發(fā)癥預(yù)測(cè)的有效性、短期治療效果考量的全面性、適當(dāng)縮短模擬時(shí)限3個(gè)方面進(jìn)一步完善。

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（收稿日期：2020-03-24 修回日期：2020-08-17）

（編輯：劉明偉）