益氣活血方治療栓子陽性急性缺血性腦卒中病人中醫(yī)證候療效評價(jià)的隨機(jī)對照試驗(yàn)

姜 超，王 婷，方邦江，任東峰，李豪鵬，徐中菊

急性缺血性卒中(acute ischemic stroke，AIS) 嚴(yán)重危害人類的健康[1]。有研究顯示，AIS的終身風(fēng)險(xiǎn)以東亞國家最高，其中中國達(dá)39.3%[2]。那么，如何更早地干預(yù)以及選取最有效的評估手段對于AIS的防治至關(guān)重要。此外，病人報(bào)告結(jié)局評價(jià)(patient-report outcomes，PROs)、關(guān)注病人更多的日常生活能力的社會(huì)參與度是目前臨床最為推崇的評價(jià)個(gè)體殘障功能的臨床評價(jià)體系[3-4]。更多的研究采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS )評分、Barthel指數(shù)(Barthel Index，BI)評分、日常生活能力(activities of daily living，ADL)評分、中風(fēng)影響量表(Stroke Impact Scale，SIS)評分等評價(jià)腦卒中病人臨床癥狀及生活質(zhì)量的改善。但以人為評價(jià)量表為主的體系中，大多缺乏合適的中醫(yī)證候因素評價(jià)，不利于判斷中醫(yī)藥干預(yù)措施的有效性[5]。如何量化反映AIS癥狀、體征，建立符合中醫(yī)藥治療AIS的病人報(bào)告結(jié)局評價(jià)是判定AIS中醫(yī)療效的關(guān)鍵。中風(fēng)中醫(yī)證候積分量表(the Stroke Scale of Traditional Chinese Medicine，SSTCM)能更早地反映中醫(yī)藥治療AIS效果的動(dòng)態(tài)變化，研究顯示，SSTCM具有良好的臨床信度和效度[5-7]。本研究擬采用SSTCM進(jìn)一步探討益氣活血方調(diào)節(jié)微栓子(microembolics，MES)對AIS病人生活質(zhì)量的影響，客觀評價(jià)益氣活血方治療微栓子陽性AIS的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 研究對象 選取2015年5月—2018年4月，在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院急診科、上海浦南醫(yī)院中醫(yī)科、兵器工業(yè)521醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科、西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的120例微栓子陽性AIS病人。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) AIS診斷符合第四次全國腦血管疾病學(xué)術(shù)會(huì)議通過的《各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)》；發(fā)病1周內(nèi)采用經(jīng)顱多普勒檢查(TCD)發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)動(dòng)脈微栓子；愿意服用中藥并配合本研究者。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 年齡大于75歲，嚴(yán)重肝腎功能不全者，不能配合完成試驗(yàn)者。

1.2 研究方法

1.2.1 分組方法 按隨機(jī)數(shù)字表進(jìn)行分組，治療組60例，對照組60例。

1.2.2 治療方法 兩組在共同的內(nèi)科、康復(fù)治療基礎(chǔ)上；治療組給予益氣活血方治療，對照組予安慰劑治療。益氣活血方組方：黃芪60 g，當(dāng)歸尾15 g，川芎12 g，赤芍12 g，地龍20 g，桃仁6 g，紅花6 g，丹參12 g，雞血藤12 g，桂枝6 g。早晚分服，療程2周。安慰劑(1/20益氣活血方+焦糖色)，每次200 mL，每日2次，試驗(yàn)期間組方固定，不加減。藥物及安慰劑均由江陰天江藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)1602302。

1.2.3 儀器檢測 使用深圳市德力凱醫(yī)療設(shè)備股份有限公司生產(chǎn)的EMS-9型經(jīng)顱多普勒儀，分別在病人入院時(shí)、入院2周監(jiān)測顳窗、雙側(cè)大腦中動(dòng)脈(MCA)，監(jiān)測時(shí)間30 min。微栓子監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)：短時(shí)程<300 ms；信號(hào)強(qiáng)度≥3 dB背景信號(hào)；具有多頻率特點(diǎn)，高頻單方向低頻部分有時(shí)雙向；伴有低沉噼啪聲；雙深度間的時(shí)間差無法計(jì)算。

1.2.4 療效評價(jià) 在入院時(shí)、入院2周采用NIHSS、SSTCM、ADL評分進(jìn)行臨床療效評價(jià)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組基線資料比較 治療組60例，男26例，女34例；年齡(64.02±11.37)歲；病程(45.52±3.15)h。對照組60例，男24例，女36例；年齡(63.8±11.19)歲；病程(44.73±3.32) h。兩組在年齡、性別、病程等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

2.2 微栓子監(jiān)測結(jié)果及益氣活血方對微栓子的影響 治療前兩組病人微栓子數(shù)目比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=1.325，P=0.318)，基線資料具有可比性。治療后，兩組微栓子數(shù)目較本組治療前均明顯減少，但治療組較對照組減少差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組治療前后微栓子數(shù)目比較 (±s) 單位：個(gè)

2.3 兩組治療前后SSTCM、ADL、NIHSS評分比較 兩組治療后SSTCM、ADL、NIHSS評分均較本組治療前下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療后治療組各項(xiàng)指標(biāo)與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后SSTCM、ADL、NIHSS評分比較 (±s) 單位：分

3 討 論

目前，中醫(yī)療效的評價(jià)多盲從于西醫(yī)的評價(jià)體系，未能結(jié)合中醫(yī)自身的特點(diǎn)，中醫(yī)多偏重于病人的主體感覺，缺乏量化的客觀指標(biāo)，使之很難得到國際的認(rèn)可。因此，探索符合中醫(yī)特點(diǎn)的臨床療效評價(jià)體系很有必要的。對于病人的病人報(bào)告結(jié)局評價(jià)的關(guān)注為中醫(yī)療效科學(xué)量化評價(jià)提供了一種可能。證候是中醫(yī)診療評價(jià)的核心，構(gòu)建中醫(yī)病證的量化評價(jià)亟須解決[8]。中風(fēng)SSTCM以《中風(fēng)病臨床療效評價(jià)指標(biāo)體系的初步研究》篩選的中醫(yī)證候指標(biāo)及“缺血中風(fēng)證候辨證規(guī)范”為藍(lán)本設(shè)置，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，SSTCM總的Cronbach′α s系數(shù)為0.75～0.80，信度較好；效標(biāo)相關(guān)系數(shù)為0.6～0.8，效度較好；此外，SSTCM基線到各個(gè)時(shí)點(diǎn)評測均有較好的反應(yīng)度(P<0.05)[5-6]。運(yùn)用SSTCM可有效客觀地評價(jià)綜合方案干預(yù)下AIS 病人臨床療效變化。

微栓子是血流中比正常血細(xì)胞體積大的異常成分，如血凝塊、血小板聚集顆粒、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊顆粒(血小板、纖維蛋白原、膽固醇)、脂肪或氣體等，這些異常物質(zhì)在血流中會(huì)產(chǎn)生特殊的多普勒高信號(hào)，可以隨時(shí)出現(xiàn)在心動(dòng)周期的任何部位，伴有尖銳的噼啪聲或樂音樣聲音。既往認(rèn)為，微栓子常見于顱內(nèi)外大動(dòng)脈粥樣硬化(不穩(wěn)定斑塊)、心臟來源(如心房顫動(dòng)、心房黏液瘤、心肌梗死等)、深靜脈血栓、脂肪及空氣等。然而，也有一些研究發(fā)現(xiàn)微栓子會(huì)影響腦內(nèi)小動(dòng)脈[9]。微栓子游走到哪個(gè)部位就可以誘發(fā)神經(jīng)功能的缺損，停留部位不同，誘發(fā)的臨床癥狀表現(xiàn)不同[10]。此外，已有研究發(fā)現(xiàn)，微栓子與AIS發(fā)生密切相關(guān)，盡早發(fā)現(xiàn)、處理微栓子可能有助于AIS的防治[11-12]。研究表明，活動(dòng)性微栓子可能更易發(fā)生或再發(fā)AIS；微栓子超過一定大小和數(shù)量時(shí)，易導(dǎo)致腦血管阻塞[13]。此外，微栓子信號(hào)的減少或消失可以作為有效抗血小板聚集治療的標(biāo)志，其對阿司匹林抵抗的早期識(shí)別可能具有重要意義[14-17]。動(dòng)態(tài)微栓子監(jiān)測對AIS病情的評估亦非常重要[18]。然而，目前國內(nèi)有關(guān)微栓子信號(hào)及其與臨床的相關(guān)研究很少。關(guān)于運(yùn)用SSTCM評價(jià)微栓子陽性AIS的相關(guān)報(bào)道更為鮮見?；诖?，設(shè)計(jì)了本研究，擬進(jìn)一步揭示中醫(yī)藥防治AIS的優(yōu)勢。

本研究所采用的益氣活血方源自治療中風(fēng)的經(jīng)典名方補(bǔ)陽還五湯，在原方基礎(chǔ)上加用丹參、雞血藤、桂枝三味，據(jù)古而不泥古，更加突出益氣活血之用，使其氣足血行、瘀去絡(luò)通，更加補(bǔ)“五” 全“十”[19]。國醫(yī)大師張學(xué)文教授認(rèn)為[20-21]，黃芪配丹參益氣可救急，丹參配當(dāng)歸養(yǎng)血而治絡(luò)，丹參配川芎上行乃治頭，丹參配桂枝行血能通陽，雞血藤配黃芪祛瘀不傷血。采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法研究黃芪防治缺血性腦卒中的分子機(jī)制發(fā)現(xiàn)，黃芪防治缺血性腦卒中的主要成分為槲皮素、山柰酚、異鼠李素、黃芪甲苷，作用關(guān)鍵靶點(diǎn)10個(gè)，生物功能定位在細(xì)胞核染色質(zhì)、線粒體被膜，主要通路涉及炎癥反應(yīng)、免疫系統(tǒng)、細(xì)胞凋亡、內(nèi)皮血管生成等方面。黃芪可通過干預(yù)細(xì)胞代謝、氧化應(yīng)激、血管收縮等多個(gè)過程，促進(jìn)神經(jīng)元修復(fù)來發(fā)揮治療作用[22]，故而本方仍然沿用補(bǔ)陽還五湯重用黃芪為君。此外，研究證明，丹參水溶性成分能明顯減小大腦中動(dòng)脈局灶性栓塞模型大鼠(MCAO)的腦組織梗死面積，減輕腦水腫，提高腦組織中超氧化物歧化酶(SOD)活力，降低丙二醛(MDA)含量，降低缺血區(qū)域白介素-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)表達(dá)水平，具有明顯的神經(jīng)保護(hù)作用[23-26]；雞血藤提取物可降低總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)含量，抑制5-LOX活性，降低MDA，從而發(fā)揮降脂、抗炎、抗氧化作用，改善腦細(xì)胞的能量代謝，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用；桂枝的活性物質(zhì)亦具有解熱、抗炎、抗凝血、擴(kuò)血管、神經(jīng)保護(hù)等作用?，F(xiàn)代藥理學(xué)結(jié)果亦證實(shí)，此三者對于血管性疾病均具有良好的分子基礎(chǔ)，可見在補(bǔ)陽還五湯的基礎(chǔ)上，科學(xué)綜合加入、合理組方制成的益氣活血方，會(huì)增強(qiáng)原方效應(yīng)進(jìn)而改善AIS神經(jīng)功能缺損的作用。本課題組前期基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，益氣活血方可促進(jìn)ApoE-/-小鼠大腦微栓子發(fā)生外滲而擴(kuò)大栓子的清除，進(jìn)而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[27]。

本研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合益氣活血方治療后，AIS病人的微栓子數(shù)量明顯減少(P<0.05)，而微栓子數(shù)目的減少與病人報(bào)告結(jié)局評價(jià)效果密切相關(guān)[28-29]，分析可能因?yàn)榧佑靡鏆饣钛街委熀?，AIS病人血管內(nèi)微栓子的清除效果更為明顯所致(P<0.05)[30]；此外，兩組治療后SSTCM及ADL、NIHSS均比治療前下降，且治療組評分下降更為明顯(P<0.05)，益氣活血方對AIS尤其是并發(fā)微栓子陽性的病人神經(jīng)功能恢復(fù)療效更佳，且整個(gè)過程中未見明顯不良反應(yīng)。從中醫(yī)證候角度去深入探討中醫(yī)藥多靶點(diǎn)干預(yù)疾病的療效，可能有望更科學(xué)地揭示出其科學(xué)性。將中醫(yī)學(xué)“辨證論治”的精華也得到盡量展現(xiàn)，主張中醫(yī)、西醫(yī)多學(xué)科參與，分階段地個(gè)體化治療，盡可能量化評價(jià)。在臨床實(shí)際工作中需要整體與個(gè)體相結(jié)合，辨病與辨證相結(jié)合，既要體現(xiàn)臨床個(gè)性化辨證，抓住疾病發(fā)展不同階段的實(shí)質(zhì)問題和主要矛盾，又要均衡人體整體化觀念，最終找出最佳干預(yù)措施，使病人臨床獲益性得到最大化。

本研究初步揭示了運(yùn)用SSTCM及ADL、NIHSS可有效量化評價(jià)益氣活血方治療微栓子陽性的AIS臨床療效，且可減少其復(fù)發(fā)，提高了病人回歸社會(huì)的生存質(zhì)量意義。