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    天然免疫系統(tǒng)的雙鏈RNA受體及其抗病毒研究進(jìn)展

    2020-10-17 06:56:48李雙潔周榮云朱美芹朱建中
    關(guān)鍵詞:病毒感染配體抗病毒

    何 珊,李雙潔,周榮云,朱美芹,朱 聰,朱建中

    (1.揚(yáng)州大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院,揚(yáng)州 225009;2.揚(yáng)州大學(xué)比較醫(yī)學(xué)研究中心,揚(yáng)州 225009;3.江蘇省動(dòng)物重要疫病與人獸共患病防控協(xié)同創(chuàng)新中心,揚(yáng)州 225009;4.農(nóng)業(yè)與農(nóng)產(chǎn)品安全國(guó)際聯(lián)合研究實(shí)驗(yàn)室,揚(yáng)州 225009)

    天然免疫系統(tǒng)存在于所有多細(xì)胞動(dòng)物中,是機(jī)體抗感染機(jī)制中的第一道防線。模式識(shí)別受體(pattem recognition receptor, PRRs)能夠識(shí)別病原體相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecule patterns,PAMPs),從而區(qū)分非機(jī)體自身的病原微生物[1-4]。模式識(shí)別受體主要包括Toll樣受體(toll-like receptors,TLRs)、NOD樣受體(NOD-like receptors,NLRs)、RIG-I樣受體(RIG-I receptors,RLRs)、C型凝集素樣受體(C-type lectin receptors,CLRs)和胞質(zhì)中的DNA識(shí)別受體等。

    第一大類(lèi)PRRs是TLRs,最早被發(fā)現(xiàn)。目前家族內(nèi)至少包括11名成員,可分別識(shí)別不同的PAMPs[5]。TLR1、2、4、5、6、10表達(dá)于細(xì)胞表面,TLR3、7、8、9主要定位于細(xì)胞質(zhì)中內(nèi)體。第二大類(lèi)是核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域受體NLRs[6],是胞質(zhì)內(nèi)識(shí)別受體,能夠識(shí)別細(xì)菌細(xì)胞的脂多糖和肽聚糖等多種組分。所有NLR成員具有相似的結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu):N末端效應(yīng)結(jié)構(gòu)域,中間核苷酸結(jié)合和寡聚化結(jié)構(gòu)域(nucleotide binding oligomerization domain,NOD)和C-端富含亮氨酸的重復(fù)序列(LRR)[7]?;贜末端效應(yīng)結(jié)構(gòu)域,NLR分為5個(gè)亞家族:NLRA(核酸激活結(jié)構(gòu)域)、NLRB(細(xì)胞凋亡重復(fù)的桿狀病毒抑制劑)、NLRC(半胱天冬酶活化募集結(jié)構(gòu)域 CARD)、NLRP(Pyrin結(jié)構(gòu)域,PYD)和NLRX(未知域名)[8]。除NOD1和NOD2外,所有NLR激活后均誘導(dǎo)炎性小體產(chǎn)生。第三類(lèi)是視黃酸/維甲酸誘導(dǎo)基因Ⅰ樣受體RLRs,是胞質(zhì)內(nèi)重要的抗病毒識(shí)別受體[9]。RLRs包括視黃酸誘導(dǎo)基因Ⅰ(RIG-I)、黑素瘤分化相關(guān)基因5(MDA5)和LGP2。很多細(xì)胞通過(guò)該受體家族識(shí)別病毒RNA或其復(fù)制中間產(chǎn)物,在抗病毒天然免疫中起重要的作用。第四類(lèi)是C型凝集素樣受體CLRs,最早被認(rèn)為是Ca2+依賴(lài)型受體,具有碳水化合物識(shí)別域(carbohydrate recognition domain,CRD),有碳水化合物結(jié)合活性。CLRs可分為跨膜型和分泌型兩種,跨膜型的主要代表為選擇素家族、MR家族等,分泌型主要為膠原凝集素家族[10]。第五類(lèi)為胞漿內(nèi)DNA識(shí)別受體包括cGAS、DAI、AIM2、DDX41、IFI16、DHX9、DHX36、DDX60、DNAPK、MRE11等,是較晚發(fā)現(xiàn)的PRRs,主要存在于胞質(zhì)中,部分存在于細(xì)胞核,如:IFI16、DNA-PK和MRE11。另外還有其他一些受體家族,如清道夫受體、甲酸基多肽受體、補(bǔ)體受體等[11]。

    宿主PRRs識(shí)別并感知來(lái)自病毒、細(xì)菌、真菌和原生動(dòng)物等的各種PAMPs,其范圍從脂蛋白、碳水化合物、脂多糖到核酸。其中,DNA和RNA作為重要的PAMPs得到了廣泛的關(guān)注。病毒DNA和RNA最為典型,病原體在細(xì)胞內(nèi)大量復(fù)制,并積累大量的核酸,能被細(xì)胞內(nèi)PRRs識(shí)別。識(shí)別DNA的受體除前面提及的胞漿內(nèi)DNA受體外,還有內(nèi)體TLR9[12];識(shí)別RNA的受體是TLR3、TLR7、TLR8、RIG-I,MDA5、LGP2、NLRP3和NOD2等。由于RNA病毒表現(xiàn)出快速的復(fù)制動(dòng)力學(xué)、高突變率和復(fù)雜的進(jìn)化動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn),引發(fā)動(dòng)物疾病的危害性更大,因此研究和了解RNA受體在識(shí)別RNA病毒感染和啟動(dòng)保護(hù)性免疫應(yīng)答中發(fā)揮的作用,受體相互之間是否存在協(xié)同或拮抗關(guān)系對(duì)控制RNA病毒感染、保護(hù)宿主和促進(jìn)養(yǎng)殖業(yè)發(fā)展尤其重要[13]。RNA受體包括識(shí)別單鏈RNA(single-stranded RNA,ssRNA)的受體(TLR7和TLR8),還有識(shí)別雙鏈RNA(doublestranded RNA,dsRNA)受體(TLR3、RIG-I、MDA5、LGP2和NLRP3等),后者在抗病毒免疫中起到更廣泛的作用。養(yǎng)豬業(yè)常見(jiàn)的病毒性疾病包括豬瘟、豬繁殖與呼吸綜合征(俗稱(chēng)“藍(lán)耳病”)、口蹄疫、流行性腹瀉病毒病和傳染性胃腸炎等,養(yǎng)禽業(yè)常見(jiàn)的病毒性疾病包括禽流感和新城疫等,這些病毒均屬于單鏈RNA病毒,但病毒復(fù)制過(guò)程中形成的復(fù)制中間體dsRNA都能被dsRNA受體所識(shí)別。本文主要針對(duì)幾種重要的dsRNA受體TLR3、RIG-I和MDA5及其抗病毒作用進(jìn)行綜述。

    1 dsRNA受體TLR3結(jié)構(gòu)和功能

    所有TLRs都是I型跨膜蛋白,由N端胞外域或細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域(ECD),中間跨膜結(jié)構(gòu)域(TM)和C端細(xì)胞質(zhì)Toll/IL-1受體(Toll/IL-1-receptor homologous region,TIR)結(jié)構(gòu)域組成。TIR是一個(gè)高度保守的蛋白質(zhì)互作區(qū)域,在TLRs的信號(hào)傳導(dǎo)中發(fā)揮重要作用。ECD含有20~26個(gè)富含亮氨酸的重復(fù)序列(LRR),形成馬蹄形螺線管或環(huán)狀結(jié)構(gòu)。這些LRR與病原的識(shí)別有直接聯(lián)系。單個(gè)LRR包括α螺旋和β折疊,每個(gè)LRR的α螺旋位于螺線管結(jié)構(gòu)的凸面上,而每個(gè)LRR的β折疊組裝并形成螺線管結(jié)構(gòu)的凹面。與其他含LRR的蛋白質(zhì)不同,TLR在馬蹄型結(jié)構(gòu)側(cè)凸表面上結(jié)合其配體包括激動(dòng)劑[14]。所有TLR活化都需要形成M形二聚體或多聚體,使得兩個(gè)TLR ECD的C末端區(qū)域接近,反過(guò)來(lái)導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)TIR結(jié)構(gòu)域的多聚化,通過(guò)TIR同源結(jié)構(gòu)域相互作用來(lái)募集下游銜接蛋白/接頭蛋白,進(jìn)一步形成稱(chēng)為信號(hào)體的信號(hào)復(fù)合物并激活下游轉(zhuǎn)錄因子:一種是核因子κB轉(zhuǎn)錄因子(NF-B),能夠誘導(dǎo)促炎性細(xì)胞因子的表達(dá);另一種是干擾素調(diào)節(jié)因子(interferon regulatory factor,IRF),誘導(dǎo)抗病毒I型干擾素(interferon,IFN)的產(chǎn)生[15]。

    TLR3廣泛分布于除漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞(pDC)和中性粒細(xì)胞之外的所有先天免疫細(xì)胞中,并在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum,ER)合成后通過(guò)跨膜蛋白UNC93B1轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)體中[16]。TLR3識(shí)別病毒的雙鏈RNA(dsRNA)、人工合成的dsRNA類(lèi)似物聚肌苷酸-聚胞苷酸(poly I:C)和宿主的mRNA[17]。TLR3胞外區(qū)(ECD)的晶體結(jié)構(gòu)是TLR蛋白中第一個(gè)被解析的晶體結(jié)構(gòu),以螺線管結(jié)構(gòu)單體形式存在。在與dsRNA結(jié)合時(shí),TLR3 ECD N和C端的側(cè)凸面正電荷區(qū)域與帶負(fù)電荷的dsRNA磷酸戊糖骨架結(jié)合,并形成二聚體[18]。Sarkar等[19]發(fā)現(xiàn),與其他TLRs不同,TLR3胞漿側(cè)的肽鏈中含有5個(gè)酪氨酸殘基(Tyr),分別為T(mén)yr733、Tyr756、Tyr759、Tyr764和Tyr858。Tyr733和Tyr759突變成苯丙氨酸(Phe)時(shí)能降低識(shí)別dsRNA后活化的效率,當(dāng)這些酪氨酸殘基全部突變時(shí),dsRNA引導(dǎo)的信號(hào)識(shí)別被阻斷。這一發(fā)現(xiàn)對(duì)TLR3信號(hào)傳導(dǎo)認(rèn)識(shí)至關(guān)重要。

    2 dsRNA受體RIG-I和MDA5結(jié)構(gòu)與功能

    RLRs幾乎在所有哺乳動(dòng)物細(xì)胞類(lèi)型中表達(dá),并且作為細(xì)胞漿RNA受體的主要家族,在病毒識(shí)別和保護(hù)性免疫應(yīng)答中起關(guān)鍵作用[20-21]。原型RIG-I最初是通過(guò)篩選cDNA文庫(kù)被發(fā)現(xiàn)的[22-23],該家族的其他成員包括MDA5和LGP2。RIG-I和MDA5具有相似的結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu):N端有兩個(gè)半胱天冬酶活化募集結(jié)構(gòu)域(2CARDs);中間為RNA解旋酶結(jié)構(gòu)域,能夠和C端結(jié)構(gòu)域一起結(jié)合RNA;C端是編碼自身活化抑制域(RD),或被稱(chēng)為調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域(RD),負(fù)責(zé)識(shí)別并結(jié)合病毒RNA。沒(méi)有病毒感染時(shí),RIG-I呈靜息狀態(tài),活性區(qū)2CARDs與CTD和RNA解旋酶結(jié)構(gòu)域結(jié)合,后者阻止2CARDs與修飾蛋白接觸活化[24]。盡管RIG-I和MDA5在結(jié)構(gòu)上很類(lèi)似,但兩者在RNA識(shí)別中還是具有一定差異性,RIG-I能夠識(shí)別5'-三磷酸dsRNA(5'-ppp-dsRNA)和短鏈dsRNA(<300 bp),而MDA5優(yōu)先識(shí)別的是長(zhǎng)鏈dsRNA(>1000 bp)。5'-pppRNA是多數(shù)病毒RNA在胞質(zhì)中合成時(shí)會(huì)出現(xiàn)的一種特異性修飾。Poly I:C是人工合成的dsRNA類(lèi)似物聚肌苷酸-聚胞苷酸,各種長(zhǎng)度dsRNA的混合物,因此也可以被RIG-I和MDA-5識(shí)別。第三個(gè)成員LGP2缺乏N端的2CARDs,沒(méi)有信號(hào)傳導(dǎo)活性[25],但由于能夠結(jié)合RNA,LGP2可以調(diào)節(jié)RIG-I和MDA5信號(hào)傳導(dǎo)[20,26]。

    3 dsRNA識(shí)別受體 TLR3、RIG-I和MDA5的信號(hào)通路

    機(jī)體的天然免疫通過(guò)識(shí)別入侵的病原微生物(如病毒)的PAMPs,然后釋放有抗病毒作用的細(xì)胞因子(如IFN-I)從而誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗病毒免疫反應(yīng),并將病毒清除。TLR3是第一個(gè)被報(bào)道的dsRNA病毒受體,可識(shí)別病毒的雙鏈RNA(dsRNA)和dsRNA的人工合成類(lèi)似物poly I:C。TLR3是唯一不使用MyD88作為銜接蛋白的TLR,而是使用誘導(dǎo)β干擾素的TIR結(jié)構(gòu)域銜接蛋白(TIR domain containing adaptor inducing interferon-β,TRIF)作為其下游接頭分子。TLR3活化后通過(guò)自身的TIR結(jié)構(gòu)域基于同源作用募集TRIF,推測(cè)形成信號(hào)復(fù)合物Tiffosome,進(jìn)而結(jié)合腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子(TNF receptor associated factors,TRAF)3和6,分別激活蛋白激酶TBK1/IKKε和IKK/IKKβ。最終引起下游兩類(lèi)轉(zhuǎn)錄因子IRF3/7和NF-κB的轉(zhuǎn)位入核并引起活化,分別誘導(dǎo)Ⅰ型IFN尤其是IFN-β和炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生(圖1),誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗病毒反應(yīng)。

    RIG-I和MDA5作為胞漿內(nèi)的模式識(shí)別受體,識(shí)別病毒來(lái)源的雙鏈RNA,活化途徑類(lèi)似,但具有識(shí)別不同病毒入侵的功能。病毒感染宿主后,RIG-I和MDA5識(shí)別配體dsRNA后被活化,在ATP水解酶的作用下構(gòu)象發(fā)生了改變,暴露CARDs,并由細(xì)胞漿轉(zhuǎn)移到一個(gè)線粒體相關(guān)膜上,在此與含有CARD結(jié)構(gòu)域的線粒體抗病毒信號(hào)蛋白(MAVS,也稱(chēng)CARDIF/VISA/IPS-1)同源結(jié)構(gòu)域相互作用,引起MAVS的活化。MAVS是RIG-I和MDA5下游的接頭蛋白,通過(guò)招募TRAF3進(jìn)而激活蛋白激酶TBK-1和IKKε,磷酸化并激活轉(zhuǎn)錄因子IRF3/7?;罨腎RF3/7從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中,從而誘導(dǎo)具有抗病毒作用的I型IFN的生成[27]。同時(shí),活化的MAVS還可以借助TRAF6、FADD、RIPI、TRADD、Caspase8/10將信號(hào)傳導(dǎo)給IKK復(fù)合物(IKKα、IKKβ、IKKγ),進(jìn)而導(dǎo)致NF-κB活化,活化后NF-κB二聚體進(jìn)入細(xì)胞核調(diào)節(jié)促炎因子和相關(guān)趨化因子產(chǎn)生(圖1)。研究發(fā)現(xiàn),CARD缺失的RIG-I可抑制干擾素產(chǎn)生[28]。另外,還有一種接頭分子STING也可以與RIG-I、MAVS相互作用活化IRF,但STING在RLR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中具體作用機(jī)制尚不清楚[29]。

    4 dsRNA受體間的相互作用

    圖1 dsRNA介導(dǎo)的TLR3和RIG-I/MDA5信號(hào)途徑Fig.1 The signaling pathways triggered by dsRNA and mediated by TLR3 and RIG-I/MDA5

    不同PRRs識(shí)別不同PAMPs,引發(fā)多種信號(hào)通路。而各種通路間也存在一些交叉互作,由此形成了巨大的病原微生物-天然免疫相互作用網(wǎng)絡(luò)。在此列舉幾個(gè)已知相互關(guān)系的例子:病毒感染激活RLRs后誘導(dǎo)的IRF3信號(hào)競(jìng)爭(zhēng)性占據(jù)IL-12啟動(dòng)子后會(huì)抑制細(xì)菌感染后TLRs所誘導(dǎo)的IRF5信號(hào),表明RLRs和TLRs途徑之間存在著某種抑制作用[30]。RIG-I在病毒感染后,可以促NLRs介導(dǎo)的炎性小體活化和IL-1β的成熟[31],但是NLRs對(duì)RLRs介導(dǎo)的Ⅰ型IFN產(chǎn)生起負(fù)調(diào)控作用[32],表明RLRs和NLRs信號(hào)通路間也存在相互作用。TLRs和NOD蛋白在細(xì)菌感染宿主時(shí)起關(guān)鍵作用。一方面,NOD1和NOD2刺激劑與TLR2、TLR3、TLR4和TLR9刺激劑都可以促進(jìn)樹(shù)突狀細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的成熟,具有協(xié)同作用;另一方面,NLRs抑制TLRs信號(hào)的調(diào)控。表明TLRs與NLRs也相互影響[33]。就dsRNA受體而言,同屬RLRs家族卻缺失2CARDs的LGP2和RIG-I競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合病毒RNA,能負(fù)調(diào)控RIG-I信號(hào)[34]。相反,該蛋白導(dǎo)致MDA5免疫應(yīng)答信號(hào)上調(diào)[35]。TLR3可以促進(jìn)西尼羅河病毒(West nile virus,WNV)的復(fù)制和發(fā)病[36];而RIG-I激活caspase-12可以抵抗WNV[37]。這提示TLR3和RIG-I在WNV感染中存在某種拮抗作用。有了對(duì)以上受體間相互作用的初步了解,不禁思考TLR3、RIG-I和MDA5既然都能夠識(shí)別dsRNA,又分別屬于TLRs和RLRs,那么三者之間尤其在不同動(dòng)物種屬中是否也存在著某種具體相互作用?目前我們對(duì)家豬(Porcine,p)TLR3,RIG-I和MDA5初步研究顯示,在共轉(zhuǎn)染人293T細(xì)胞和基因敲低豬細(xì)胞中,pTLR3可以負(fù)調(diào)控pRIG-I和pMDA5下游組成性NF-κB活性,反過(guò)來(lái),pRIG-I和pMDA5卻都能正調(diào)控TLR3下游刺激誘導(dǎo)性IRF活性。以上結(jié)果表明,不同家豬dsRNA受體的免疫應(yīng)答信號(hào)通路之間存在著或協(xié)同或拮抗的截然不同作用。如果在不同豬病毒感染條件下,這些dsRNA受體間的相互作用情況可能還會(huì)不一樣,雖然受體間相互作用復(fù)雜,但值得深究。

    5 dsRNA受體的抗病毒作用

    TLRs和RLRs的主要區(qū)別在于細(xì)胞定位和特異性配體的不同,這些促成了宿主細(xì)胞復(fù)雜的抗病毒防御機(jī)制。TLR3識(shí)別呼腸孤病毒(Reovirus)的基因組dsRNA,也識(shí)別其他病毒復(fù)制中間體dsRNA,激發(fā)保護(hù)性免疫反應(yīng),從而限制病毒復(fù)制;這些病毒包括腦心肌炎病毒(Encephalomyocarditis virus,EMCV)、禽流感病毒(Avian influenza virus,AIV)、在豬繁殖與呼吸綜合征病毒(Porcine reproductive and respiratory syndrome virus,PRRSV)和雞馬立克氏病病毒(Marek's disease virus,MDV)等[38]。體內(nèi)研究顯示,TLR3在宿主抗小鼠巨細(xì)胞病毒(Mouse cytomegalovirus,MCMV)感染中起一定作用[39-40]。雞感染高致病性禽流感(Highly pathogenic avian influenza,HPAI)H5N1 24 h后,在各類(lèi)臟器如脾臟、肺臟和腦組織中發(fā)現(xiàn)TLR3和IFN-β表達(dá)水平顯著上調(diào)[41]。另外發(fā)現(xiàn),PRRSV感染豬6 h左右,肺泡巨噬細(xì)胞(pulmonaryalveolar macrophages,PAMs)和外周血單核細(xì)胞(peripheral blood mononuclear cell,PBMCs)中TLR3的表達(dá)受到抑制,然而在感染24 h后PAMs和未成熟樹(shù)突狀細(xì)胞(immature dendritic cells,imDCs)正常表達(dá)TLR3[42]。TLR3對(duì)這些病毒是否有抵抗作用以及抗病毒機(jī)制尚不清楚,有待進(jìn)一步研究。TLR3信號(hào)通路在抗皰疹病毒感染以及抗腫瘤免疫中起著不可替代的作用:MDV是一種α亞科皰疹病毒,近期結(jié)果顯示,激活TLR3應(yīng)答不僅能在體外有效抑制MDV的復(fù)制,同時(shí)也能夠明顯抑制體內(nèi)MD腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。這為開(kāi)發(fā)新型MDV疫苗以及抗腫瘤藥物提供了一定的參考價(jià)值和理論依據(jù)[43]。

    病毒感染期間,其復(fù)制產(chǎn)物多在細(xì)胞漿中積聚,因此,RIG-I和MDA5誘導(dǎo)的應(yīng)答比在細(xì)胞內(nèi)體TLR3誘導(dǎo)的應(yīng)答更能持久和顯著。RIG-I特異性識(shí)別大多數(shù)單負(fù)鏈RNA病毒,其在復(fù)制期間產(chǎn)生大量短的5'ppp-dsRNA。這些病毒包括副粘病毒家族的新城疫病毒(Newcastle disease virus,NDV)、正粘病毒科的流感病毒、彈狀病毒科的水皰性口炎病毒(Vesicular stomatitis virus,VSV)和狂犬病病毒(Rabies virus,RV)等。RIG-I還識(shí)別單正鏈RNA病毒,例如日本腦炎病毒(Japanese encephalitis virus,JEV)。此外,還有一些DNA病毒也被RIG-I感知,如腺病毒和痘苗病毒,因?yàn)檫@些病毒在復(fù)制過(guò)程中通過(guò)Ⅲ型RNA聚合酶產(chǎn)生小的dsRNA。MDA5識(shí)別長(zhǎng)鏈dsRNA,例如小核糖核酸病毒科的EMCV[44]。另一方面,RIG-I和MDA5都交叉檢測(cè)相同的病毒,如:呼腸孤病毒科的輪狀病毒(Rotavirus)[45]、經(jīng)典豬瘟病毒(Classical swine fever virus,CSFV)等[46]。CSFV感染期間,一方面,TLR3感知復(fù)制中間體dsRNA[47-49],誘導(dǎo)IFN-β基因的表達(dá)。另一方面,細(xì)胞漿中存在的病毒RNA通過(guò)RIG-I和MDA-5識(shí)別[50]。Dong等[51]發(fā)現(xiàn)CSFV通過(guò)RIG-I和MDA-5依賴(lài)的IRF-3和NF-κB途徑誘導(dǎo)I型IFN的表達(dá)。

    6 了解dsRNA受體及其信號(hào)通路能夠改善抗病毒策略

    dsRNA是細(xì)胞功能廣泛且有效的調(diào)節(jié)劑,其作用由dsRNA結(jié)合蛋白或受體介導(dǎo),在相關(guān)病毒疾病的發(fā)現(xiàn)和治療中起重要作用。研究RNA受體,包括細(xì)胞內(nèi)定位、配體識(shí)別結(jié)合、結(jié)構(gòu)與功能、激活機(jī)制、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑,以及不同RNA受體之間的相互作用,有助于理解病毒感染和有效應(yīng)對(duì)。首先,不同病毒RNA由不同RNA受體識(shí)別,并激活細(xì)胞信號(hào)和產(chǎn)生應(yīng)答反應(yīng),在這種情況下,了解RNA受體對(duì)所識(shí)別的病毒種類(lèi)變得至關(guān)重要。其次,不同受體感知配體的細(xì)胞種類(lèi)和細(xì)胞內(nèi)定位不同,已知TLR3、TLR7、TLR8主要在巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞(dendritic cells,DC)中表達(dá),并識(shí)別由細(xì)胞吞噬到達(dá)細(xì)胞內(nèi)體的病毒RNA,而RLRs(RIG-I,MDA5)普遍表達(dá)于細(xì)胞漿,感知細(xì)胞漿內(nèi)的病毒RNA,因此,將RNA受體刺激劑遞送進(jìn)細(xì)胞的途徑對(duì)于是否能夠激發(fā)更有效的免疫應(yīng)答尤為關(guān)鍵。比如,polyI:C直接加入細(xì)胞主要激發(fā)TLR3活化途徑,而通過(guò)轉(zhuǎn)染方式激發(fā)RIG-I和MDA5活化。第三,基于RNA受體的配體識(shí)別和激活機(jī)制,可以開(kāi)發(fā)具有更高效力的小分子激動(dòng)劑,直接用于抗病毒治療,或制作出有效的病毒疫苗佐劑。第四,針對(duì)TLRs、RLRs、NLRs相互作用,雖然目前信息不完整,但可以基于受體互作調(diào)節(jié)信息,考慮組合使用不同刺激劑,以達(dá)到最優(yōu)抗病毒效果[52]。

    7 總結(jié)

    本文描述了在識(shí)別病毒時(shí)起關(guān)鍵作用的dsRNA受體TLR3、RIG-I和MDA5的結(jié)構(gòu)、信號(hào)通路及抗病毒作用,旨在闡明這些不同類(lèi)別dsRNA受體在識(shí)別配體和激發(fā)下游信號(hào)活性中的區(qū)別及關(guān)聯(lián)。迄今為止,已經(jīng)有很多關(guān)于TLR3和RLRs(RIG-I/MDA5)對(duì)病毒識(shí)別并誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的研究,但兩者在dsRNA識(shí)別結(jié)合配體、激活機(jī)制以及誘導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑過(guò)程中是否相互促進(jìn)或抑制尚待進(jìn)一步研究。同樣,不同的病毒感染或感染的不同階段,TLR3和RLRs相互作用是否會(huì)發(fā)生變化?以及TLR3主要互作于RIG-I還是MDA5?RIG-I對(duì)TLR3的影響是否與MDA5對(duì)TLR3影響類(lèi)似?隨著時(shí)間的推移和科技手段的進(jìn)步,人們對(duì)于天然免疫尤其是信號(hào)通路方面研究越來(lái)越深入。但RNA病毒種類(lèi)繁多,尤其是不同種屬動(dòng)物的RNA病毒,因而需要更加完善和深入的RNA受體免疫生物學(xué)理解和認(rèn)識(shí)。相信上述疑問(wèn)的解決能夠給抗動(dòng)物病毒免疫研究和疾病治療方面帶來(lái)重要啟發(fā)。

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