泊沙康唑與伏立康唑預(yù)防成人惡性血液病患者侵襲性真菌感染的效果分析

王菀菀，劉桂玲

侵襲性真菌感染(invasive fungal infection，IFI)是指真菌入侵內(nèi)臟、深部組織等部位造成的感染。近年來，IFI的發(fā)病率呈上升趨勢,因惡性血液病及腫瘤化療等造成免疫力低下的患者是IFI的高危人群，其發(fā)生部位以肺部最常見，病菌以曲霉菌為主，IFI的早期診斷困難，且死亡率高[1-2]。因此，對于高危人群早期預(yù)防尤其重要。泊沙康唑與伏立康唑同屬二代唑類藥物，均可以防止侵襲性真菌病的發(fā)展，對部分耐藥及新出現(xiàn)病原體仍有抗菌活性。目前對于急性髓系白血病(AML)和骨髓異常增生綜合征(MDS)化療后導(dǎo)致粒細胞缺乏患者的預(yù)防性治療藥物，指南首選推薦泊沙康唑[3]。但目前泊沙康唑的預(yù)防性應(yīng)用在國內(nèi)尚未被推廣，相關(guān)臨床研究缺乏。另外，對于伏立康唑初級預(yù)防的相關(guān)報道也比較少。本文探究并分析比較泊沙康唑與伏立康唑在惡性血液病患者預(yù)防性抗真菌治療方面的效果及不良反應(yīng)，以期獲得安全有效的預(yù)防性抗真菌藥物，提高惡性血液病患者的生存率。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2018年9月—2020年3月在本院血液科接受治療惡性血液病合并粒細胞缺乏患者46例。入選標準：(1)年齡≥18歲；(2)接受化療或小劑量化療聯(lián)合去甲基化治療；(3)中性粒細胞絕對計數(shù)<0.5×109/L。排除標準：(1)對所選藥物過敏；(2)嚴重肝、腎功能損害；(3)患者已經(jīng)接受其他抗真菌藥物的預(yù)防治療；(4)明確已經(jīng)發(fā)生真菌感染；(5)心電圖有明顯的心律失常及QT間期延長。根據(jù)我國血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標準和治療原則[4]，將研究對象分為確診、臨床診斷、擬診和未確定病例?？拐婢委煵呗苑譃椋侯A(yù)防治療、經(jīng)驗治療、診斷驅(qū)動治療和目標治療。

1.2 方法 泊沙康唑組：口服泊沙康唑混懸液(默沙東)200 mg，3次/天。伏立康唑組：伏立康唑片(輝瑞)，口服，d1，400 mg 2次，隨后200 mg,2次/天；2組治療持續(xù)至粒細胞缺乏恢復(fù)，或臨床考慮出現(xiàn)IFI，根據(jù)診斷標準和治療原則，更改其他抗真菌治療方案，更換的藥物包括靜脈應(yīng)用伏立康唑、兩性霉素B、米卡芬凈或聯(lián)合用藥。觀察期間視患者情況入住層流病房，可給予粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、促血小板生長因子(TPO)或IL-11、預(yù)防性抗細菌等藥物。

1.3 觀察指標 觀察記錄患者癥狀及體征變化；至少每周3次監(jiān)測患者血、尿常規(guī)，肝、腎功能及電解質(zhì)等；監(jiān)測患者粒缺持續(xù)時間，觀察患者有無發(fā)熱、咳嗽。必要時完善血液、痰液、咽拭和尿液的細菌和真菌培養(yǎng)，G試驗、GM試驗、胸部CT等影像學檢查以及支氣管肺泡灌洗檢查。觀察并記錄期間不良事件的發(fā)生情況。進行療效及安全性評估。預(yù)防成功的定義為：應(yīng)用預(yù)防藥物結(jié)束后1周內(nèi)未發(fā)生IFI、未行搶先靜脈抗真菌治療。統(tǒng)計2組患者發(fā)熱率、IFI的發(fā)生率及轉(zhuǎn)歸。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床資料比較 2組患者年齡、性別、血液病類型、疾病的緩解狀態(tài)、粒細胞缺乏持續(xù)時間、是否入住層流病房以及是否行預(yù)防性抗細菌治療比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。具有可比性。見表1。

表1 2組患者臨床資料比較

2.2 2組患者IFI發(fā)生及死亡情況比較 2組患者發(fā)熱例數(shù)比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。泊沙康唑組出現(xiàn)確診/臨床診斷、擬診和未確定IFI以及行經(jīng)驗治療和診斷驅(qū)動治療的患者均低于伏立康唑組，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。泊沙康唑組行一線抗真菌治療的少于伏立康唑組，預(yù)防成功率高于伏立康唑組,但2組比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。泊沙康唑組未出現(xiàn)真菌相關(guān)的死亡病例，伏立康唑組出現(xiàn)1例真菌相關(guān)死亡病例。

泊沙康唑組1例臨床診斷為IFI感染患者，經(jīng)過米卡芬凈治療3周后，癥狀明顯好轉(zhuǎn)，且肺部影像學提示病灶明顯改善。伏立康唑組1例臨床診斷肺部嚴重侵襲性曲霉菌病的患者，給予米卡芬凈與兩性霉素B聯(lián)合抗真菌治療，最終治療無效死亡。其余抗真菌治療病例均治愈或病情穩(wěn)定。見表2。

表2 2組患者IFI發(fā)生及死亡情況比較[例(%)]

2.3 2組患者不良反應(yīng)比較 泊沙康唑組出現(xiàn)肝功能異常4例，明顯低于伏立康唑組，且均為輕度肝功能損害，經(jīng)過保肝治療，均恢復(fù)正常；而伏立康唑組肝功能損害2例達到中度，經(jīng)過保肝治療，最終恢復(fù)正常。泊沙康唑組出現(xiàn)1例竇性心動過緩，經(jīng)藥物應(yīng)用后好轉(zhuǎn)。其他的不良反應(yīng)均輕微，經(jīng)過對癥治療后好轉(zhuǎn)。2組患者不良反應(yīng)比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組患者不良反應(yīng)比較[例(%)]

3 討論

惡性血液病尤其是急性髓細胞白血病(AML)、急性淋巴細胞白血病(ALL)及骨髓增生異常綜合征(MDS)，具有許多IFI的高危因素，尤其是在化療期間出現(xiàn)的粒細胞缺乏是IFI感染的高危因素。侵襲性曲霉菌是血液病患者發(fā)病率和死亡率較高的原因之一[5]，而泊沙康唑與伏立康唑多用于曲霉菌的感染，伏立康唑被推薦為曲霉菌感染的首選藥。曲霉菌感染通常為肺部，其他罕見部位的感染，如腦曲霉菌的感染[6]、侵襲性心包內(nèi)曲霉病[7]，使用泊沙康唑也有良好的效果且無嚴重不良反應(yīng)。

泊沙康唑與伏立康唑均屬于第二代三唑類抗真菌藥,均可以抑制真菌細胞膜上合成麥角固醇的關(guān)鍵酶羊毛甾醇14α-去甲基化酶(CYP51),從而干擾真菌細胞生長，發(fā)揮抗真菌作用。其對人類細胞的P450酶影響較小，藥物活性更高、更安全。最常見的劑型是口服混懸劑，服用簡單方便，患者的依從性較好。泊沙康唑抗菌譜較廣，覆蓋了念珠菌、曲霉、大多數(shù)接合菌、球孢子菌等，是目前唯一對毛霉菌屬等接合菌有效的三唑類藥物，對罕見孢子菌，甚至結(jié)合菌屬也有較強的抗菌活性，對常見念珠菌屬的抗菌活性強于伏立康唑，且不易受耐藥菌株基因突變的影響，對隱球菌屬的抗菌活性與伏立康唑基本相當[8]。伏立康唑為氟康唑的衍生物，抗菌譜廣，對念珠菌屬、曲霉菌屬、隱球菌屬、足放線菌屬、鐮刀菌屬及氟康唑耐藥的念珠菌均有效。具有靜脈及口服劑型，理論上也可以作為高危人群初級預(yù)防性藥物[9]。泊沙康唑作為伊曲康唑的衍生物，研究顯示泊沙康唑在AML/MDS患者誘導(dǎo)治療初級預(yù)防IFI治療過程中，療效顯著優(yōu)于氟康唑、伊曲康唑，突破性真菌感染的發(fā)生率僅為2%[10]。在一項270例患者接受泊沙康唑預(yù)防真菌感染的研究[11]中，證實或者可能發(fā)生IFI突破的占3.3%，在AML中性粒細胞減少的患者中發(fā)生率是4.2%。泊沙康唑預(yù)防發(fā)生IFI突破的危險因素可能影響其預(yù)防的療效，比如高齡、對誘導(dǎo)化療無反應(yīng)，遺傳變異等[12]。此外，有研究[13-14]表明，在接受誘導(dǎo)化療治療的AML/MDS的重癥患者中，泊沙康唑是首個表現(xiàn)出能夠明顯提高群體生存率的藥物。國外學者[15]利用真菌致敏性重癥哮喘(SAFS)和變應(yīng)性支氣管肺曲菌病(ABPA)來評估伏立康唑或泊沙康唑作為二線或三線用藥的療效，發(fā)現(xiàn)2種藥物均可以作為潛在的有效的SAFS和ABPA的治療方案。泊沙康唑治療難治性肺部侵襲性曲霉菌病及ABPA有良好的效果，可降低肺部感染加重及哮喘急性加重的頻率，并且對罕見的侵襲性肺部真菌感染(IPFI)也有療效，可以作為IPFI的挽救用藥。

本資料結(jié)果顯示伏立康唑與泊沙康唑在惡性血液病初級預(yù)防IFI的療效及不良反應(yīng)均相當，與國內(nèi)外研究結(jié)果均一致[9，16]。與伏立康唑不同的是，由于泊沙康唑的代謝(主要是葡萄糖醛酸)和腎清除只起次要作用，所以在腎或肝臟功能不全的情況下不需要調(diào)整其用藥劑量。臨床試驗[1,9,17-18]結(jié)果均提示，泊沙康唑與伏立康唑的耐受性良好，大多數(shù)不良反應(yīng)與其他三唑類類似，主要表現(xiàn)為胃腸道功能紊亂，與治療時間及劑量無關(guān)；同時肝臟損傷、神經(jīng)毒性及心臟毒性輕微或持續(xù)時間相對短暫。本資料結(jié)果顯示，2組的主要反應(yīng)為肝功能異常、消化道癥狀，皮疹等，均可耐受并可控。本資料結(jié)果顯示，泊沙康唑和伏立康唑作為惡性血液系統(tǒng)疾病患者粒細胞缺乏期IFI的預(yù)防用藥均安全且有效，能有效預(yù)防并減少IFI的發(fā)生，降低一線抗真菌治療比例，兩種藥物的不良反應(yīng)均可耐受并可控。但本資料存在樣本量不足、預(yù)防治療的時機存在差異，另外，也可能存在病例選擇偏倚等局限性，因此，尚需大規(guī)模多中心隨機對照研究進一步驗證。