參附注射液聯(lián)合凍干重組人腦利鈉肽對急性左心衰竭患者心功能及血清Gal-3、NT-proBNP水平變化的影響

康 黎，張 瑩，高硯麗

(空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院老年病科，陜西 西安 710038)

急性左心衰竭(ALHF)是常見心血管危重癥，發(fā)病急、病情進展快，且可導(dǎo)致急性肺水腫、心源性休克等不良事件，救治不及時，可危及患者生命安全。凍干重組人腦利鈉肽在ALHF治療中發(fā)揮著重要作用，本品與內(nèi)源性腦利鈉肽氨基酸序列相同，且生物活性及空間結(jié)構(gòu)亦相似，故可模擬內(nèi)源性腦利鈉肽生理功能，有效降低心臟負荷，改善呼吸困難等心衰癥狀[1]。此外，近年中醫(yī)在心腦血管疾病治療中作用日益突出，且中醫(yī)主張治標(biāo)應(yīng)兼顧治本，并指出心陽氣虛為ALHF發(fā)病之本，故治療應(yīng)以益氣溫陽、回陽救逆為基本法[2]。參附注射液主治氣虛、陽虛所致胸痹、怔忡，具有益氣溫陽、回陽救逆之功效，目前已廣泛用于心血管疾病治療，并符合ALHF治則治法[3]。此外，人半乳糖凝集素3(Gal-3)、腦鈉素N端前體肽(NT-proBNP)作為心力衰竭典型標(biāo)志物，參與了疾病發(fā)生、進展及預(yù)后轉(zhuǎn)歸過程，故加強其水平監(jiān)測，對評估療效及預(yù)后具有重要意義。基于此，本研究試從血清Gal-3、NT-proBNP微觀因子方面深入分析凍干重組人腦利鈉肽聯(lián)用參附注射液在ALHF治療中的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院112例ALHF患者(2017年1月至2019年2月)，男60例，女52例，年齡24～71歲，平均(54.86±5.18)歲；心功能分級：Ⅲ級54例，Ⅳ級58例；心衰病因：冠心病59例，擴張型心肌病35例，肺源性心臟病18例；合并癥：高血壓44例，高脂血癥34例，其他9例。按照治療方案分為觀察組與對照組，每組56例。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)，兩組基線資料(性別、年齡、心功能分級、心衰病因、合并癥)均衡可比(P>0.05，見表1)。

表1 兩組基線資料比較

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

符合ALHF診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；發(fā)病至入院時間≤24 h；心功能分級Ⅲ～Ⅳ級；無意識或認知障礙，可配合研究；無嚴重心臟瓣膜病或休克；未合并嚴重感染、創(chuàng)傷或惡性腫瘤疾??；未合并嚴重腦血管疾?。慌懦焉锲诨虿溉槠趮D女；排除嚴重肝、腎功能不全者；排除糖尿病患者；患者及家屬自愿簽署知情同意書。

1.3 治療方案

積極治療原發(fā)病及合并癥，同時給予吸氧、鎮(zhèn)靜、控制心律失常、利尿、強心、擴張血管、糾正水電解質(zhì)紊亂等治療。上述基礎(chǔ)上：①對照組給予凍干重組人腦利鈉肽(成都諾迪康生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20050033)治療，以1.5 μg/kg負荷劑量靜脈沖擊，90 s內(nèi)推注完畢，后以7.5 ng/(kg·min)劑量持續(xù)微量泵入，連續(xù)用藥72 h，若期間出現(xiàn)低血壓反應(yīng)，可調(diào)整使用劑量或加用升壓藥物。②觀察組給予凍干重組人腦利鈉肽聯(lián)合參附注射液(雅安三九藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20043116)治療，凍干重組人腦利鈉肽用法、用量及治療時間同對照組，參附注射液100 mL，與250 mL 5%葡萄糖注射液混合稀釋，靜脈滴注，1次/d，共使用3 d。

1.4 檢查方法

①心功能指標(biāo)：采用荷蘭Philips電子公司IU-22型彩色多普勒超聲診斷儀檢測左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室射血分數(shù)(LVEF)、左室短軸縮短率(LVFS)參數(shù)。②血清學(xué)指標(biāo)：抽取患者空腹?fàn)顟B(tài)下外周靜脈血3 mL，離心(轉(zhuǎn)速3000 r/min，時間10 min)分離血清送檢，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清人半乳糖凝集素3(Gal-3)、NT-proBNP水平，儀器為美國雅培ASYM全自動酶聯(lián)免疫分析儀，采用配套試劑盒，具體操作嚴格按照儀器操作規(guī)范及試劑盒說明書進行。

1.5 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

治療3 d后，根據(jù)NYHA心功能分級及癥狀、體征改善情況，擬定療效為無效、有效、顯效，治療總有效率=有效率+顯效率。具體標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)文獻[5]。

1.6 觀察指標(biāo)

①臨床療效。統(tǒng)計對比兩組治療總有效率。②心功能。對比兩組治療前后LVEDD、LVEF、LVFS參數(shù)變化。③血清學(xué)指標(biāo)。對比兩組治療前后血清Gal-3、NT-proBNP水平變化。④心臟不良事件。統(tǒng)計對比兩組死亡或惡性心律失常發(fā)生率。⑤安全性。統(tǒng)計對比兩組治療期間頭痛、惡心、低血壓、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較

觀察組治療總有效率92.86%高于對照組78.57%(P<0.05，見表2)。

表2 兩組治療總有效率比較[n(%)]

2.2 兩組治療前后心功能比較

兩組LVEDD、LVEF、LVFS治療前比較無顯著差異(P>0.05)；治療后均較治療前改善，且觀察組LVEDD小于對照組，LVEF、LVFS高于對照組(P均<0.05，見表3)。

表3 兩組治療前后心功能參數(shù)變化比較

2.3 兩組治療前后血清學(xué)指標(biāo)對比

兩組血清Gal-3及NT-proBNP水平治療前比較無顯著差異(P>0.05)；治療后均較治療前降低，且觀察組低于對照組(P均<0.05，見表4)。

表4 兩組治療前后血清學(xué)指標(biāo)水平變化比較

2.4 兩組心臟不良事件比較

兩組均無死亡病例，觀察組發(fā)生惡性心律失常2例，其中室性心動過速、心室顫動各1例，心臟不良事件發(fā)生率為3.57%(2/56)，對照組發(fā)生惡性心律失常8例，其中多形性室性早搏4例，室性心動過速、心室顫動各2例，心臟不良事件發(fā)生率為14.29%(8/56)，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.953，P=0.047)。

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率比較

治療期間觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率19.64%與對照組17.86%比較無顯著差異(P>0.05，見表5)。

表5 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

3 討論

ALHF是臨床常見心血管病變，因心臟結(jié)構(gòu)及功能異常發(fā)生突然，可導(dǎo)致短期內(nèi)心排血量急劇性降低，進而造成組織器官灌注不足及受累心室后向靜脈急性淤血，嚴重威脅患者身心健康甚至生命安全。流行病學(xué)顯示，近年隨各類心血管疾病罹患者增加，ALHF發(fā)病率呈明顯上升趨勢，且發(fā)病年齡不再以中老年群體為主，逐漸趨于年輕化，已成為臨床及社會重點關(guān)注的公共衛(wèi)生問題[6]。

目前，除常規(guī)抗心衰措施，重組人腦利鈉肽在ALHF治療中亦占有重要地位，本品是一種通過重組DNA技術(shù)以大腸桿菌生產(chǎn)的無菌凍干制劑，與內(nèi)源性腦利鈉肽作用機理相同。藥理研究顯示，凍干重組人腦利鈉肽可通過與特異性利鈉肽受體結(jié)合，上調(diào)細胞內(nèi)環(huán)單磷酸鳥苷表達，并舒張平滑肌細胞，而環(huán)單磷酸鳥苷作為第二信使，可有效擴張靜脈壓，促使心臟前后負荷降低，有利于迅速緩解心衰全身癥狀及呼吸困難[7]。且馬小寧，等[8]學(xué)者臨床實驗亦證實，凍干重組人腦利鈉肽在治療各種病因所致心力衰竭中，可顯著改善患者臨床癥狀及相關(guān)心力衰竭測評指標(biāo)。

凍干重組人腦利鈉肽在ALHF治療中雖可發(fā)揮重要作用，但仍存在部分患者難以完全獲益，導(dǎo)致整體療效不佳，影響預(yù)后改善。近年，中醫(yī)在心血管疾病治療中地位逐漸確立，且隨中藥制備技術(shù)發(fā)展與完善，中成藥輔助西醫(yī)治療越來越得到臨床重視。ALHF屬中醫(yī)“怔忡”、“水腫”、“喘證”等范疇，心陽虛衰、陽虛水泛為其主要病因病機，故中醫(yī)強調(diào)ALHF治療應(yīng)以回陽救逆、益氣固脫為基本原則[9]。參附注射液具有益氣溫陽之功效，主要成分為紅參、黑附片提取物，其中紅參具有回陽救逆、固脫生津、益氣攝血之功效，黑附片有溫陽逐寒、補火助陽等藥用價值，二者聯(lián)用共奏補氣回陽、益氣固脫之功。現(xiàn)代藥理研究顯示，參附注射液對心血管系統(tǒng)具有重要保護作用，本品可有效抑制心肌重塑，改善心肌舒縮功能，且可抑制神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活，有利于緩解心力衰竭胸悶、心悸、浮腫等臨床癥狀[10]。本研究試在凍干重組人腦利鈉肽基礎(chǔ)上聯(lián)合參附注射液治療ALHF，結(jié)果顯示，觀察組臨床療效、治療后心功能指標(biāo)參數(shù)及心臟不良事件發(fā)生率優(yōu)于對照組(P均<0.05)，不良反應(yīng)發(fā)生率組間無明顯差異，可見上述中西醫(yī)結(jié)合方案安全、有效，有利于改善ALHF患者心功能、降低心臟不良事件發(fā)生風(fēng)險。分析原因可能與參附注射液上述藥理機制有關(guān)，故聯(lián)合凍干重組人腦利鈉肽可發(fā)揮協(xié)同抗心衰效應(yīng)，且中藥安全性高，嚴格掌握藥品禁忌及使用劑量，可進一步保證聯(lián)合用藥安全，不增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險。

心力衰竭標(biāo)志物參與ALHF發(fā)生、進展及預(yù)后轉(zhuǎn)歸過程，故加強相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)水平變化監(jiān)測，在治療效果評價及預(yù)后判斷中具有重要臨床意義[11]。NT-proBNP是評估心力衰竭的最經(jīng)典指標(biāo)之一，其主要由心室肌細胞合成并分泌，具有利尿、對抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)縮血管機制、舒張血管等生理學(xué)作用。研究發(fā)現(xiàn)，心室負荷及室壁張力改變是刺激NT-proBNP分泌的關(guān)鍵條件，故ALHF發(fā)生后，NT-proBNP可大量分泌并進入血液循環(huán)系統(tǒng)[12]。此外，Gal-3作為心衰新型標(biāo)志物，可刺激纖維母細胞活化，促進巨噬細胞及心臟肥大細胞浸潤，進而導(dǎo)致心肌間質(zhì)纖維化，且Gal-3可誘導(dǎo)巨噬細胞與肥大細胞分泌炎性介質(zhì)，在心力衰竭病理生理過程發(fā)揮關(guān)鍵性參與作用[13]。本研究試從心力衰竭生物標(biāo)志物微觀因子方面，進一步分析參附注射液聯(lián)合凍干重組人腦利鈉肽在ALHF中的治療價值，結(jié)果顯示，治療后觀察組血清Gal-3及NT-proBNP水平低于對照組(P均<0.05)，可見上述聯(lián)合用藥方案可積極下調(diào)血清Gal-3、NT-proBNP表達，進一步證實其治療ALHF的有效性。分析原因可能在于，參附注射液與凍干重組人腦利鈉肽治療ALHF效果顯著，可有效改善患者心功能，抑制心肌重塑，發(fā)揮積極抗心衰作用，故可有效降低心力衰竭標(biāo)志物水平。

綜上所述，凍干重組人腦利鈉肽基礎(chǔ)上給予ALHF參附注射液聯(lián)合治療，效果顯著，可有效改善患者心功能，下調(diào)血清Gal-3、NT-proBNP表達，降低心臟不良事件發(fā)生風(fēng)險，且具有一定安全性。