吡嗪酰胺不同給藥頻次的效果及藥效學評價

劉占中 王春穎 王亮 王炳花 吳少華

肺結核是一種呼吸道傳染性疾病，嚴重威脅人類的健康。我國是全球第二大肺結核高負擔國家，結核病疫情仍居高不下[1]?？菇Y核化學治療是結核病最主要的治療方法[2]，我國初治涂陽肺結核患者標準化療方案為2HREZ/4HR，強化期2個月采用利福平(rifampin,RIF)+異煙肼(isoniazid,INH)+吡嗪酰胺(Pyrazinamide,PZA)+乙胺丁醇(ethambutol,EMB)的四聯(lián)法則進行治療；鞏固期4個月，異煙肼+利福平。吡嗪酰胺具有對人型結核菌抑制和殺滅作用，為治療結核病的一線藥物。吡嗪酰胺是一種無抗菌活性的前藥，需經結核分枝桿菌中吡嗪酰胺酶(pyrazinamidase,PZase)的代謝形成活性代謝物吡嗪酸(pyrazinoic acid,POA)發(fā)揮作用[3]。吡嗪酰胺的不良反應較多，包括肝損害、腎損害、變態(tài)反應、竇性心動過速、口腔炎及口腔潰瘍、血液系統(tǒng)不良反應、泌乳等。吡嗪酰胺導致腎損害而引起高尿酸血癥，引發(fā)關節(jié)疼痛，聯(lián)合異煙肼、利福平會增加肝臟毒性較為常見[4]。本研究臨床醫(yī)生根據(jù)臨床經驗，認為吡嗪酰胺1.5 g、1次/d，會增加藥物不良反應，導致患者不能耐受，繼而影響治療效果。因此，我們對吡嗪酰胺使用為0.5 g、3次/d，與林志強等[5]研究結果有分歧，與說明書(指南推薦)不一致。筆者選取收治的肺結核初治患者90例，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取徐州市傳染病醫(yī)院2017年3～9月收治的初治肺結核患者90例，隨機分為A組(吡嗪酰胺1.5 g,1次/d)39例和B組(吡嗪酰胺0.5 g,3次/d)51例。A組男28例，女11例；平均年齡(38.31±17.01)歲；體重指數(shù)(20.74±2.08)kg/m2；病灶數(shù)106個。B組男36例，女15例；平均年齡(35.37±15.12)歲；體重指數(shù)(20.46±1.97)kg/m2；病灶數(shù)127個。2組患者年齡、性別比、體重指數(shù)及病灶數(shù)等比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①初治涂陽肺結核患者，初治涂陽肺結核患者的診斷標準，按照《中國結核病防治規(guī)劃實施工作指南》的要求；②年齡≥18周歲；③獲得患者知情同意。

1.2.2 排除標準：①體重<50 kg的患者；②肝腎功能檢查>正常值1.5倍患者；③有藥物過敏史、精神疾患的患者；④不愿意參加本項研究觀察的患者；⑤失訪患者。

1.3 治療方案 采用《中國結核病防治規(guī)劃實施工作指南》規(guī)定的標準短程化療方案。為便于觀察抗結核藥品不良反應，2組入選患者治療均采用散劑抗結核藥品。(1)A組化療方案： 2HRZE/4HR(H異煙肼0.3 g,1次/d；R利福平 0.6 g,1次/d；Z吡嗪酰胺1.5 g,1次/d；E鹽酸乙胺丁醇0.75 g,1次/d)；(2)B組化療方案：2HRZE/4HR(H:異煙肼0.3 g,1次/d；R利福平0.6 g,1次/d；Z吡嗪酰胺0.5 g,2次/d；E鹽酸乙胺丁醇0.75 g,1次/d)。

1.4 試驗藥品 所有抗結核藥品由沈陽紅旗制藥有限公司生產,利福平膠囊(規(guī)格:0.15 g)，異煙胼片(規(guī)格：0.1 g)，乙胺丁醇片(規(guī)格：0.25 g)，吡嗪酰按(規(guī)格：0.25 g)。

1.5 觀察指標

1.5.1 不良反應發(fā)生情況:不良反應主要有肝損傷、胃腸道不適、尿酸增高、白細胞減少、粒細胞減少、骨關節(jié)痛疼、過敏等。

1.5.2 高尿酸發(fā)生率及其變化趨勢:記錄患者在0、2、4、8周尿酸值及高尿酸情況。

1.5.3 療效評價標準：患者有效率評價：治愈、顯效、有效、無效(不良反應、診斷變更、拒治、轉入耐多藥治療)等。①治愈：患者在接受相關治療后肺部病灶全部吸收或者鈣化，痰菌為陰性；②顯效；患者在接受相關治療后肺部病灶吸收≥1/2原病灶，病灶顯著吸收，痰菌為陰性；③有效:患者在接受相關治療后肺部病灶吸收<1/2原病灶，病灶有一定程度的吸收，痰菌為陰性；④無效：療程結束時痰涂片檢查陽性，患者失訪或患者未經允許治療中斷連續(xù)≥2個月。

2 結果

2.1 2組患者不良反應發(fā)生率比較 A組患者總不良反應發(fā)生率為56.4%；B組患者總不良反應發(fā)生率為39.2%。2組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組不良反應發(fā)生情況比較 例(%)

2.2 2組患者高尿酸發(fā)生率比較 2組患者0周、2周、4周、8周高尿酸發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組高尿酸發(fā)生率比較 例(%)

2.3 2組患者臨床療效比較 2組8周臨床總有效率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，2組24周臨床總有效率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3、4。

3 討論

肺結核患者在全部治療過程中應遵循規(guī)律、聯(lián)合、足量和不間斷地實施規(guī)范化療，并注意減少耐藥性的產生，最終獲得治愈。但由于抗結核藥物療程長，不良反應多，患者不能耐受等原因，既增加了患者的經濟負擔，又造成督導管理困難，導致患者依從性下降，降低治愈率[6]。

表3 2組患者臨床療效比較 例

表4 2組患者治療有效率比較

抗結核藥物主要不良反應有肝毒性、胃腸反應、過敏反應、白細胞降低、粒細胞減少、高尿酸血癥、視力障礙、骨關節(jié)疼痛、發(fā)熱等?？菇Y核藥物聯(lián)合使用，明顯增加了藥物的不良反應[7]。最為常見的是抗結核藥物引起肝損害，在前2個月強化期治療期間，肝損害發(fā)生率為15.3%～64.7%，導致抗結核治療的中斷或者終止[8]。因此，有許多臨床醫(yī)生在抗結核治療的開始，常規(guī)使用保護治療方案，使用的保肝藥物有還原性谷胱甘肽、硫普羅寧、甘草酸苷復方制劑等，減少和預防肝損害發(fā)生的次數(shù)和程度[9]。本研究中，患者也使用了不同的的保肝藥物，筆者并未對此項目中患者使用的保肝藥物進行統(tǒng)計分析，通過文獻檢索，目前認可的說法是保肝藥物不會增加或降低抗結核治療效果，僅作用于肝細胞，保護抗結核藥物代謝的場所，保證抗結核藥物效能的發(fā)揮[10]，因此預防性使用保肝藥物是否能降低結核藥物的不良反應和增強療效，有待于進一步研究。

肺結核患者在標準短程化學治療方案的基礎上同時使用調節(jié)免疫類藥物，能直接或間接促進、激活多種巨噬細胞功能，可以明顯提高肺結核患者的免疫機能[11]。免疫調節(jié)劑作用機制是通過激活T淋巴細胞，誘導T淋巴細胞分化產生作用[12]，其有效成分是生物活性多肽類，可影響不同階段T淋巴細胞，調節(jié)各群T淋巴細胞的比例，促使 CD4/CD8的比例趨于正常，對抗結核藥物產生協(xié)調作用；刺激前淋巴細胞轉化為具有細胞免疫功能的T淋巴細胞；刺激具有細胞免疫功能的T淋巴細胞釋放多種淋巴細胞因子，改善患者細胞免疫功能，有效抑制結核分枝桿菌感染引起的變態(tài)反應，降低因變態(tài)反應所產生對機體的損害，從而增強機體對結核分枝菌的抵抗能力[13]。免疫調節(jié)藥物不良反應少，通過對患者的免疫調節(jié)，增強患者對結核分枝桿菌的免疫能力，減少患者的發(fā)病程度，縮短了患者的病程，促進肺部空洞閉合及病灶的吸收，增加患者痰菌轉陰率，提高患者的依從性和治愈率。因此本研究中，未對患者使用的免疫調劑藥物進行要求和限制，使用的藥物分別有胸腺肽、胸腺五肽、胎盤多肽、核糖核酸(Ⅱ)等。

本研究中2組患者在使用吡嗪酰胺后，血尿酸水平顯著增高，發(fā)生率在62.3%～76.9%。吳同柱等[14]研究報道,肺結核患者使用吡嗪酰胺后引起的高尿酸發(fā)生率在70%～90%，略高于本研究。體內血尿酸經腎小球濾過后，在近曲小管幾乎被完全吸收后在腎小管分泌尿酸鹽，少部分被重吸收，其余隨尿液排出[15]。吡嗪酰胺的代謝產物吡嗪酸降低了腎小管對尿酸的清除，導致體內血尿酸含量增高，體內血尿酸水平含量飽和后會在關節(jié)沉積出現(xiàn)關節(jié)的紅、腫、熱、痛等功能障礙，引起痛風、高血壓、冠心病、糖尿病等多種疾病。吡嗪酰胺引起高尿酸血癥常發(fā)生在治療的前1～2個月，本研究中患者在8周強化期中使用吡嗪酰胺，2周后血尿酸顯著增高達到峰值，直至強化期結束后進入16周的鞏固期治療，患者的血尿酸水平逐步降低。本研究中高尿酸患者未使用降低尿酸藥物治療或者停藥處理，可認為吡嗪酰胺引起患者高尿酸血癥不影響抗結核的治療，導致患者繼發(fā)性痛風且出現(xiàn)急性關節(jié)炎臨床表現(xiàn)的概率僅為10%[16]。治療高尿酸血癥的藥物有非布司他、苯溴馬隆及別嘌呤醇，在抗結核治療過程中可密切監(jiān)測患者血尿酸水平變化及臨床癥狀，囑咐患者多飲水，必要時停用吡嗪酰胺或者給予降低尿酸藥物處理[17]。

已有的研究表明，吡嗪酰胺有效的血藥濃度為20～50 mg/L[18]。本研究中未對患者的血藥濃度進行檢測，僅由筆者從文獻中整理分析，吡嗪酰胺以0.5 g，2次/d,給藥，不僅不能達到有效的血藥濃度，還有可能會產生耐藥，進而影響最終治療效果；而以1.5 g,1次/d,給藥，可達到有效的血藥濃度，同時未引起不良反應發(fā)生率增高[19]。

綜上所述，吡嗪酰胺1.5 g,1次/d,給藥，可達到有效的血藥濃度的同時未增加不良反應的發(fā)生(尤其是未增加肝損害和高尿酸血癥的發(fā)生率)，推薦臨床使用1.5 g,1次/d,給藥。