Ang-2/Ang-1 比值對(duì)穩(wěn)定型心絞痛患者擇期行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入后發(fā)生圍術(shù)期心肌梗死的預(yù)測(cè)價(jià)值

仉慧穎，耿威

（大慶油田總醫(yī)院，黑龍江 大慶 163000）

穩(wěn)定型心絞痛（stable angina pectoris, SAP）患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（percutaneous coronary intervention,PCI）治療后常發(fā)生圍術(shù)期心肌梗死（periprocedural myocardial infarction, PMI），PMI 是SAP 患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素[1]。PMI 發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，研究表明PCI 過(guò)程中斑塊碎屑脫落，可激活血小板進(jìn)而形成微血栓，導(dǎo)致白細(xì)胞介素（Interleukin, IL）等炎癥因子釋放量增加，可加重局部炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致PMI 的發(fā)生[2]。目前，PMI 發(fā)生率較高且嚴(yán)重影響SAP 患者預(yù)后，因而尋找對(duì)診斷PMI 具有敏感性及特異性的指標(biāo)，將對(duì)改善患者預(yù)后具有重要意義。血管生成素-1（Angiopoietin-1, Ang-1）具有抗炎、維持血管穩(wěn)定及抗血管滲漏等作用[3]。血管生成素-2（Angiopoietin-2,Ang-2）是Ang-1 的拮抗劑，能破壞血管完整性及血管內(nèi)皮細(xì)胞間的連接，其水平升高與疾病嚴(yán)重程度有關(guān)[4]。Ang-2/Ang-1 比值與急性肺損傷患者血管內(nèi)皮細(xì)胞功能及其預(yù)后密切相關(guān)[5]。關(guān)于Ang-1、Ang-2與PMI 發(fā)生的相關(guān)研究較少，本研究主要探討Ang-2、Ang-1 在PMI 患者中的表達(dá)水平，分析Ang-2/Ang-1比值對(duì)PMI 的預(yù)測(cè)價(jià)值，旨在為提高臨床治療效果及改善患者預(yù)后提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年5 月—2018 年3 月在大慶油田總醫(yī)院接受PCI 治療的98 例SAP 患者為研究對(duì)象，所有患者均符合相關(guān)疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。根據(jù)患者PCI 術(shù)后是否發(fā)生PMI 進(jìn)行分組。發(fā)生PMI 的SAP 患者為PMI 組（30 例）：男性18 例，女性12 例；年齡50 ～70 歲，平均（60.37±11.13）歲；按不同冠狀動(dòng)脈病變程度劃分，其中單支病變11 例，雙支病變9 例，多支病變10 例。未發(fā)生PMI 的SAP 患者為SAP 組（68例）：男性46 例，女性22 例；年齡48 ～71 歲，平均（58.61±10.34）歲。同時(shí)選取同期本院健康體檢志愿者36 例為對(duì)照組。其中，男性20 例，女性16 例；年齡45 ～75 歲，平均（57.37±6.79）歲。3 組受試者性別構(gòu)成比、年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬知情且簽署同意書(shū)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均為SAP 患者；PMI 患者均符合相關(guān)疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；SAP 患者均經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影檢查，且均有PCI 指征。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重感染或腫瘤患者；肝腎功能嚴(yán)重不全者；合并其他嚴(yán)重心腦血管疾病患者；不穩(wěn)定型心絞痛患者；既往服用質(zhì)子泵抑制劑類藥物者；冠狀動(dòng)脈造影顯示冠狀動(dòng)脈狹窄程度低于70% 者；依從性較差者。

1.2 方法

1.2.1 采用ELISA 檢測(cè)血清Ang-2、Ang-1 水平對(duì)照組受試者于體檢當(dāng)天、SAP 組及PMI 組患者于PCI 術(shù)后入住病房時(shí)分別抽取清晨空腹靜脈血5 ml，3 000 r/min 離心30 min 后，吸取血清于EP 管中，置于-20℃冰箱保存待測(cè)。采用ELISA 法檢測(cè)血清Ang-2、Ang-1 水平，并計(jì)算Ang-2/Ang-1 比值，檢測(cè)試劑盒購(gòu)自上海江萊生物科技有限公司。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)采用ELISA 檢測(cè)血清白細(xì)胞介素-4（IL-4）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）水平，檢測(cè)試劑盒均購(gòu)自武漢默沙克生物科技有限公司。采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清肌鈣蛋白T（cTnT）水平，試劑盒及應(yīng)用儀器均購(gòu)自上?？迫A公司，使用DXC880I 生化分析儀（美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司）檢測(cè)血清肌酸激酶同工酶（CK-MB）水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)或方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)分析用Pearson 法；繪制受試者工作特征（ROC）曲線；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 SAP 組與PMI 組患者一般資料比較

PMI 組患者中高血壓構(gòu)成比、糖尿病構(gòu)成比、腦鈉肽、低密度脂蛋白均高于SAP 組（P＜0.05），射血分?jǐn)?shù)低于SAP 組（P＜0.05），性別、年齡、吸煙構(gòu)成比、肥胖構(gòu)成比比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 3 組受試者血清Ang-1 與Ang-2 水平及其比值比較

3 組受試者血清Ang-1、Ang-2、Ang-2/Ang-1比值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；PMI 組與SAP 組患者血清Ang-2 水平及Ang-2/Ang-1 比值均高于對(duì)照組（P＜0.05），且PMI組高于SAP組（P＜0.05）；而PMI 組與SAP 組患者血清Ang-1 水平低于對(duì)照組（P＜0.05），且PMI 組低于SAP 組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 SAP 組與PMI 組患者血清指標(biāo)比較

PMI 組患者血清IL-4、IL-18、CK-MB、cTnT 水平均高于SAP 組（P＜0.05），而IL-10 水平低于SAP組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表1 SAP 組與PMI 組患者一般資料比較

2.4 Ang-2/Ang-1 比值與PMI 患者血清指標(biāo)的相關(guān)性

Ang-2/Ang-1 比值與IL-4、IL-18、CK-MB、cTnT呈正相關(guān)（P＜0.05），而與IL-10 無(wú)相關(guān)性（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

2.5 不同冠狀動(dòng)脈病變程度PMI 患者Ang-2/Ang-1 比值比較

不同冠狀動(dòng)脈病變程度PMI 患者Ang-1、Ang-2、Ang-2/Ang-1 比值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；雙支病變與多支病變PMI 患者血清Ang-1 水平低于單支病變（P＜0.05），且多支病變低于雙支病變（P＜0.05）；雙支病變和多支病變PMI 患者血清Ang-2 水平與Ang-2/Ang-1 比值均高于單支病變（P＜0.05），且多支病變高于雙支病變（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表2 3 組受試者血清Ang-1 與Ang-2 水平及其比值比較（μg/L，±s）

表2 3 組受試者血清Ang-1 與Ang-2 水平及其比值比較（μg/L，±s）

注：①與對(duì)照組比較，P ＜0.05；②與SAP 組比較，P ＜0.05。

組別 n Ang-1 Ang-2 Ang-2/Ang-1對(duì)照組 36 9.32±1.37 1.72±0.21 0.68±0.11 SAP 組 68 6.25±1.12① 8.12±3.16① 1.23±0.22①PMI 組 30 3.16±0.57①② 17.64±5.21①② 1.92±0.47①②F 值 256.541 187.399 163.659 P 值 0.000 0.000 0.000

表3 SAP 組與PMI 組患者血清指標(biāo)比較 （±s）

表3 SAP 組與PMI 組患者血清指標(biāo)比較 （±s）

組別 n IL-4/（ng/L） IL-10/（ng/L） IL-18/（ng/L） CK-MB/（u/L） cTnT/（ng/ml）SAP 組 68 2.01±0.57 11.52±0.37 35.61±10.02 17.52±3.57 3.57±0.53 PMI 組 30 3.51±0.71 9.21±0.76 45.17±11.52 28.32±6.79 13.49±5.59 t 值 11.116 20.282 4.156 10.314 14.581 P 值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

表4 Ang-2/Ang-1 比值與PMI 患者血清指標(biāo)的相關(guān)性

表5 不同冠狀動(dòng)脈病變程度PMI 患者Ang-2/Ang-1比值比較 （μg/L，±s）

表5 不同冠狀動(dòng)脈病變程度PMI 患者Ang-2/Ang-1比值比較 （μg/L，±s）

注：①與單支病變比較，P ＜0.05；②與雙支病變比較，P ＜0.05。

組別 n Ang-1 Ang-2 Ang-2/Ang-1單支病變 11 5.18±1.36 15.97±3.45 1.55±0.21雙支病變 9 3.32±0.71① 19.03±1.21① 2.01±0.56①多支病變 10 2.57±0.54①② 23.17±3.07①② 2.63±0.17①②F 值 20.439 17.060 25.774 P 值 0.000 0.000 0.000

2.6 Ang-2/Ang-1 比值對(duì)PMI 的診斷價(jià)值

ROC 曲線顯示，Ang-2/Ang-1 比值對(duì)PMI 診斷的截?cái)嘀禐?.57，Ang-2/Ang-1 比值診斷時(shí)的AUC為0.885（95% CI ：0.805，0.941），敏感性為86.67%（95% CI ：0.684，0.956），特異性為97.06%（95% CI ：0.888，0.995）。見(jiàn)圖1。

圖1 Ang-2/Ang-1 比值對(duì)PMI 的診斷價(jià)值ROC 曲線

3 討論

PCI 是治療SAP 的有效手段，而PMI 患者主要有心肌損傷指標(biāo)升高并伴有心電圖改變，研究顯示PMI患者預(yù)后不良且嚴(yán)重影響其生命安全[8]。因此早期發(fā)現(xiàn)患者心功能改變對(duì)PMI 早期診斷及治療均具有重要意義。

Ang 屬于血管生成因子，研究表明Ang 可與血管內(nèi)皮細(xì)胞共同作用促進(jìn)腫瘤性血管生成進(jìn)而促進(jìn)腫瘤增殖及侵襲[9]。Ang-1 屬于低聚分泌型糖蛋白并可促進(jìn)血管成熟，Ang-2 屬于分泌型血管生長(zhǎng)因子。研究顯示Ang-2 可促進(jìn)側(cè)支循環(huán)形成并可促進(jìn)血管新生[10-11]。Ang-2 可作為炎癥因子參與急性PMI、移植心臟血管病等多種生理病理過(guò)程[12]。本研究結(jié)果顯示，PMI 組與SAP 組患者血清Ang-2 水平及Ang-2/Ang-1 比值均高于對(duì)照組，且PMI 組高于SAP 組，而血清Ang-1 水平低于對(duì)照組，且PMI 組低于SAP 組，說(shuō)明血清Ang-2水平及Ang-2/Ang-1 比值升高可能促進(jìn)PMI 發(fā)生，提示Ang-2 與Ang-1 參與PMI 發(fā)生過(guò)程。研究表明IL家族炎癥細(xì)胞因子與PMI 發(fā)生有關(guān)。其中，IL-4 可促進(jìn)B 細(xì)胞增殖，進(jìn)而促使機(jī)體炎癥反應(yīng)加重；IL-18又可誘導(dǎo)多種趨化因子及其他炎癥因子表達(dá)，進(jìn)而在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[13]。IL-10 屬于抗炎因子，其水平高低可反映機(jī)體抗炎效應(yīng)，研究表明患者血清IL-10 水平提高可有效降低PCI 術(shù)后PMI 的發(fā)生率[14]。同時(shí)血清CK-MB 水平與急性PMI 有關(guān)[15]。本研究結(jié)果顯示，PMI 組患者血清IL-4、IL-18、CK-MB、cTnT水平均高于SAP 組，而IL-10 水平低于SAP 組，說(shuō)明PMI 患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)加劇，并存在一定程度心肌損 傷。Ang-2/Ang-1 比 值 與IL-4、IL-18、CK-MB、cTnT 呈正相關(guān)，說(shuō)明PMI 患者Ang-2/Ang-1 比值越高其體內(nèi)炎癥反應(yīng)越嚴(yán)重，分析原因可能為Ang-2 水平升高、Ang-1 水平降低導(dǎo)致SAP 患者血管穩(wěn)定性降低并增強(qiáng)體內(nèi)炎癥反應(yīng)進(jìn)而引發(fā)PMI。提示SAP 患者Ang-2/Ang-1 比值升高可引發(fā)PMI。

Ang-2 在心肌缺血- 再灌注損傷中表達(dá)水平升高并可促進(jìn)疾病發(fā)生及發(fā)展，研究顯示Ang-2 可作為判斷心肌損傷嚴(yán)重程度及預(yù)后的新型標(biāo)志物[16]。研究表明，PMI 患者血清心肌損傷指標(biāo)水平隨著冠狀動(dòng)脈病變程度的增加而升高[17]。本研究結(jié)果顯示，雙支病變與多支病變PMI 患者血清Ang-1 水平低于單支病變，且多支病變低于雙支病變，血清Ang-2 水平與Ang-2/Ang-1 比值均高于單支病變，且多支病變高于雙支病變。說(shuō)明隨著PMI 患者冠狀動(dòng)脈病變程度的加重Ang-2/Ang-1 比值升高，這可能是Ang-2 水平升高并通過(guò)介導(dǎo)炎癥反應(yīng)促進(jìn)PMI 發(fā)生及發(fā)展，提示Ang-2/Ang-1 比值可能作為PMI 疾病嚴(yán)重程度的重要參考指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，Ang-2/Ang-1 比值診斷PMI 的敏感性及特異性均可達(dá)80% 以上，具有較高的診斷價(jià)值，提示Ang-2/Ang-1 比值可作為預(yù)測(cè)SAP 患者PCI術(shù)后PMI 發(fā)生的診斷指標(biāo)。

綜上所述，PMI 患者血清Ang-2 水平及Ang-2/Ang-1 比值升高，而Ang-1 水平降低，Ang-2/Ang-1比值升高與SAP 患者PCI 術(shù)后發(fā)生PMI 有關(guān)，且與PMI 患者冠狀動(dòng)脈病變程度有關(guān)。但本研究未深入探討Ang-2、Ang-1 與PMI 患者遠(yuǎn)期病死率及其內(nèi)在作用機(jī)制及血清Ang-2/Ang-1 與血清cTnI 等目前臨床常用的PCI 術(shù)后發(fā)生PMI 的預(yù)測(cè)指標(biāo)進(jìn)行對(duì)比分析，還需要后續(xù)對(duì)此進(jìn)行深入分析論證。