不同腎小球?yàn)V過(guò)率評(píng)估公式在2型糖尿病患者中的適用性

朱思?jí)?，倪連松

（1.溫州醫(yī)科大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院，浙江 溫州 325035；2.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科，浙江 溫州 325015）

糖尿病腎病作為糖尿病嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一，已成為終末期腎臟病的主要原因[1]。糖尿病腎病的診斷主要取決于尿白蛋白和腎小球?yàn)V過(guò)率（glomerular filtration rate，GFR）的水平。常用的GFR評(píng)估公式包括C-G公式、簡(jiǎn)化MDRD公式、改良的MDRD中國(guó)公式（MDRDC公式）和CKD-EPI公式、CysC公式及Cr聯(lián)合CysC公式等，了解何種評(píng)估公式更適用于2型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）患者具有重要意義，可以幫助我們?cè)\斷、早期干預(yù)，延緩糖尿病腎病進(jìn)展。本研究比較4種不同GFR評(píng)估公式，探討哪種公式更符合中國(guó)T2DM人群。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2014年9月至2016年9月于溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科入院診斷為T2DM的患者322例（依據(jù)1999年WHO糖尿病診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)確診），排除有各種急性病變及嚴(yán)重臟器功能不全及使用影響血肌酐藥物的患者，其中女132例，男190例，年齡（59.2±11.6）歲。

1.2 標(biāo)本采集及數(shù)據(jù)收集 詳細(xì)記錄患者的一般情況，包括血清肌酐、24 h尿量、尿肌酐、病程、身高、體質(zhì)量、BMI、年齡、性別、空腹血糖、低密度脂蛋白膽固醇、尿白蛋白。血清肌酐在禁食12 h后于次日清晨抽取血標(biāo)本，在2 h內(nèi)送至本院生化室進(jìn)行酶法測(cè)定。

1.3 計(jì)算24 h內(nèi)生肌酐清除率（24-hour endogenous creatinine clearance，24 h-Ccr） 在試驗(yàn)前2～ 3 d，囑患者禁食肉類，防止從食物中攝入過(guò)多肌酐對(duì)結(jié)果造成影響。其他飲食照常，但減少高強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)或體力勞動(dòng)。24 h-Ccr=[尿肌酐濃度×24 h尿量/（血漿肌酐濃度·60·24）]（mL/min）尿肌酐濃度單位：μmol/L，尿量單位：mL，血漿肌酐濃度單位：μmol/L。

1.4 根據(jù)4種GFR評(píng)估公式計(jì)算GFR

1.4.1 C-G公式：首先估計(jì)Ccr：Ccr（mL/min）= [140-年齡（歲）]×體質(zhì)量（kg）×Scr（mg/dL）-1× 72-1（×0.85女性）[2]，乘以0.84 轉(zhuǎn)化為GFR；計(jì)算BSA：BSA=0.007184×體質(zhì)量（kg）0.425×身 高（cm）0.725；用BSA對(duì)C-G公式計(jì)算的GFR標(biāo)準(zhǔn)化：GFR=Ccr×0.84×1.73/BSA。

1.4.2 簡(jiǎn)化MDRD公式：GFR=186×Scr（mg/dL）-1.154× 年齡（歲）-0.203（女性×0.742）[3]。

1.4.3 改良的MDRD中國(guó)公式：GFR=175×Scr（mg/dL）-1.234×年齡（歲）-0.179（女性×0.79）[4]。

1.4.4 CKD-EPI公式：GFR=141×min[Scr（mg/dL）/ k，1]α×max[Scr（mg/dL）/k，1]-1.209×0.993age× 1.018（女性）；其中k女性為0.7、男性為0.9，α女性為-0.329、男性為-0.411，min指取Scr/k或1中的最小值，max指取Scr/k或1中的最大值[5]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS25.0和MedCalc進(jìn)行資料分析。各評(píng)估公式估算的腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）符合標(biāo)準(zhǔn)腎小球?yàn)V過(guò)率（residual glomerular filtration rate，rGFR）±15%、±30%、±50%的病例數(shù)比值分別代表各公式15%準(zhǔn)確度（P15），30%準(zhǔn)確度（P30）和50%準(zhǔn)確度（P50）。精確度及偏差使用Bland-Altman圖進(jìn)行分析。使用ROC曲線判斷各公式的診斷價(jià)值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 eGFR與rGFR的相關(guān)系數(shù)及各公式的精確度、偏差及準(zhǔn)確度分析 Spearman相關(guān)分析顯示，各eGFR與rGFR均呈正相關(guān)，其中CKD-EPI公式與rGFR的相關(guān)性最好。Bland-Altman圖提示以CKD-EPI公式精確度最好，為113。以簡(jiǎn)化MDRD公式的偏差絕對(duì)值最小。從各eGFR的準(zhǔn)確度來(lái)看，CKD-EPI公式估算的GFR值準(zhǔn)確度最好，其次各公式準(zhǔn)確度從高到低依次為C-G公式、簡(jiǎn)化MDRD公式、改良的MDRD中國(guó)公式。見(jiàn)表1。

表1 各eGFR與rGFR的相關(guān)系數(shù)及精確度、偏差、準(zhǔn)確度

2.2 4種評(píng)估公式診斷腎功能不全的ROC分析 ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)C-G公式診斷CKD的曲線下面積為0.889，簡(jiǎn)化MDRD公式診斷CKD的曲線下面積為0.898，改良的MDRD中國(guó)公式診斷CKD的曲線下面積為0.892，CKD-EPI公式診斷CKD的曲線下面積為0.898。改良的MDRD中國(guó)公式、CKD-EPI公式診斷CKD的ROC曲線下面積相等且最大，特異度為89.92%，CKD-EPI公式的敏感度為87.84%，特異度為87.90%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)圖1。

圖1 eGFRC-G、eGFR簡(jiǎn)化MDRD、eGFRMDRDC、eGFRCKD-EPI的ROC曲線

2.3 不同年齡組各eGFR與rGFR的相關(guān)系數(shù)及精確度、偏差、準(zhǔn)確度分析 不管在18～60 歲組還是≥60歲組，CKD-EPI公式與rGFR的相關(guān)性均最好，P30、P50均最高，精確度均最大。在18～60歲組，以簡(jiǎn)化MDRD公式的偏差絕對(duì)值最小。在≥60歲組，以CKD-EPI公式的偏差絕對(duì)值最小。見(jiàn)表2。

2.4 不同HbA1c組eGFR的偏差、精確度、準(zhǔn)確度分析 在HbA1c≤7%組，以簡(jiǎn)化MDRD公式的偏差絕對(duì)值最小，CKD-EPI公式精確度最大，準(zhǔn)確度最高。在 HbA1c＞7%組，以簡(jiǎn)化MDRD公式的偏差絕對(duì)值最小，CKD-EPI公式精確度最大，準(zhǔn)確度最高。見(jiàn)表3。

表2 不同年齡下各eGFR與rGFR的相關(guān)系數(shù)及偏差、精確度、準(zhǔn)確度

表3 不同HbA1c下eGFR的偏差、精確度、準(zhǔn)確度

3 討論

慢性腎臟疾?。╟hronic kidney disease，CKD）在發(fā)達(dá)國(guó)家和發(fā)展中國(guó)家很常見(jiàn)，目前已被認(rèn)為是一個(gè)公共衛(wèi)生問(wèn)題，在一般人群中有10%～15%的成年人存在CKD[6]，因此早期發(fā)現(xiàn)CKD，特別是在糖尿病高危人群中，成為最具成本效益的策略。橫斷面調(diào)查結(jié)果顯示，部分糖尿病患者無(wú)尿白蛋白排泄異常，但已經(jīng)存在GFR下降，提示尿白蛋白陰性者也可能存在腎臟疾病，GFR可作為糖尿病腎病的診斷依據(jù)之一[7]。GFR可由不同的GFR評(píng)估公式計(jì)算所得。

CKD流行病學(xué)協(xié)作組按照性別、種族及血清肌酐水平進(jìn)行分組，使用酶法測(cè)定血清肌酐，開(kāi)發(fā)了CKDEPI公式。這一研究人群中包含正常人群，因此當(dāng)GFR較高時(shí)，CKD-EPI公式的準(zhǔn)確性及精確性更高[5]。 在糖尿病患者中，CKD-EPI公式的研究結(jié)果是矛盾的。一些研究認(rèn)為CKD-EPI公式并沒(méi)有比MDRDC公式表現(xiàn)得更好[8-11]。然而其他研究報(bào)告認(rèn)為CKD-EPI公式在估算腎功能方面略好一些[12-15]。

本研究中C-G公式、簡(jiǎn)化MDRD公式、MDRDC公式、CKD-EPI公式eGFR與24 h-Ccr的相關(guān)系數(shù)均大于0.7，表示這4種估算公式eGFR與rGFR均有顯著的相關(guān)性，其中CKD-EPI公式與rGFR具有最高的相關(guān)性。CKDEPI公式的P15、P30、P50均明顯大于其余公式，提示CKD-EPI公式在上述4個(gè)公式中具有最高的準(zhǔn)確度。同時(shí)CKD-EPI公式具有最高的精確度，診斷慢性腎功能不全的ROC曲線下面積最大。并且在不同年齡及HbA1c下CKD-EPI公式仍具有最大的精確度，最高的準(zhǔn)確度，因此本研究認(rèn)為CKD-EPI公式最適于我國(guó)T2DM患者GFR的評(píng)估。

正常老年人群GFR 隨年齡增長(zhǎng)而呈現(xiàn)下降的趨勢(shì)，AGARWAL[16]報(bào)道稱人類20 歲時(shí)GFR= 111 mL/（min·1.73 m2），以后每10 年降低 4.9 mL/（min·1.73 m2）。本研究將數(shù)據(jù)根據(jù)年齡進(jìn)行分層分析，分層后發(fā)現(xiàn)無(wú)論在年齡≥60歲組或是18～60歲組，CKD-EPI公式估測(cè)的GFR與rGFR的誤差范圍均最小，即精確度最大。STEVENS等[17]進(jìn)行的一項(xiàng)研究證實(shí)了在年輕個(gè)體（＜60歲）中CKD-EPI公式比MDRDC公式具有更好的估算結(jié)果。然而，其他的研究結(jié)果表明MDRDC公式更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)了老年受試者的GFR[18]。這與本研究在老年人（≥60歲）中CKD-EPI公式具有更精確的估算結(jié)果不一致。不一致的原因可能是本研究中的老年人的GFR平均值 較高，達(dá)82.8 mL/（min·1.73 m2）。而GUO等[19]在21 723例老年糖尿病患者中比較了CG公式、BIS 1公式、MDRD公式、MDRDC公式、CKD-EPI公式、亞洲CKDEPI和瑞金方程的應(yīng)用價(jià)值，發(fā)現(xiàn)精確的GFR值在老年糖尿病患者中很難用基于肌酐的公式來(lái)估計(jì)。

有研究發(fā)現(xiàn)GFR與HbAlc之間成正相關(guān)[20]，但也有研究表明GFR與HbAlc間無(wú)相關(guān)性[21]。本研究發(fā)現(xiàn)，隨著HbA1c的升高，各公式GFR也明顯增加，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。無(wú)論HbAlc水平如何，CKDEPI公式的準(zhǔn)確度都明顯高于其他公式，其估計(jì)值在測(cè)量值30%范圍內(nèi)的病例百分?jǐn)?shù)分別為73.0%和74.1%，均大于70%，提示CKD-EPI公式的準(zhǔn)確度較高，同時(shí)CKD-EPI公式的精確度在不同HbAlc水平下均最大。

尋求精準(zhǔn)的GFR評(píng)估公式是我們的目標(biāo)，本研究只納入322例患者，需進(jìn)一步增加樣本量。并且以內(nèi)生肌酐清除率作為金標(biāo)準(zhǔn)，本身存在一定的誤差，使用99mTc-DTPA等外源性物質(zhì)作為金標(biāo)準(zhǔn)將更加準(zhǔn)確。同時(shí)本研究收集的病例分期不均衡，CKD4、CKD5期的病例數(shù)較少，后續(xù)研究會(huì)增加兩期的病例數(shù)。影響GFR的因素較多，后期將進(jìn)行更加細(xì)化的研究。