海昆腎喜膠囊聯(lián)合來氟米特治療慢性腎小球腎炎的效果及對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞功能和免疫功能的影響

羅伯珣 張衛(wèi)平 王駿

[摘要] 目的 探討海昆腎喜膠囊聯(lián)合來氟米特治療慢性腎小球腎炎（CGN）的效果及對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞功能及免疫功能的影響。 方法 選取2016年6月—2019年6月廣東省惠州市中心人民醫(yī)院及南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院就診的89例CGN患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組44例和觀察組45例。對(duì)照組給予來氟米特治療，觀察組給予海昆腎喜膠囊聯(lián)合來氟米特治療，兩組均給予治療3個(gè)月。評(píng)價(jià)并比較兩組臨床療效，比較兩組治療前后血清血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素-1（ET-1）水平及外周血CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。記錄兩組治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。 結(jié)果 治療后，觀察組臨床總有效率高于對(duì)照組（P < 0.05）。兩組血清Scr、BUN、ET-1水平均明顯低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組（P < 0.05），NO水平均明顯高于治療前，且觀察組高于對(duì)照組（P < 0.05）。治療后，兩組外周血CD4+水平和CD4+/CD8+均明顯高于治療前，且觀察組高于對(duì)照組（P < 0.05），CD8+水平均明顯低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組（P < 0.05）。治療期間，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 海昆腎喜膠囊聯(lián)合來氟米特治療CGN的臨床效果顯著，有助于改善內(nèi)皮細(xì)胞功能、提高機(jī)體免疫功能，且安全性較好。

[關(guān)鍵詞] 慢性腎小球腎炎;海昆腎喜膠囊;來氟米特;內(nèi)皮細(xì)胞功能;免疫功能

[中圖分類號(hào)] R692.31 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-7210（2020）08（b）-0107-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of Haikunshenxi Capsules combined with Leflunomide on chronic glomerulonephritis （CGN） and its effect on endothelial cell function and immune function. Methods From June 2016 to June 2019， 89 CGN patients admitted in Huizhou Central People′s Hospital and Southern Hospital of Southern Medical University were selected. According to the method of random number table， the patients were randomly divided into control group （44 cases） and observation group （45 cases）. The control group was treated with Leflunomide， the observation group was treated with Haikunshenxi Capsules and Leflunomide， both groups were treated for 3 months. The clinical effect of the two groups was evaluated and compared， the levels of serum creatinine （Scr）， urea nitrogen （BUN）， nitric oxide （NO）， endothelin-1 （ET-1） and peripheral blood CD4+， CD8+， CD4+/CD8+ were compared before and after treatment， and the adverse reactions were recorded in the two groups. Results After treatment， the total clinical effective rate of the observation group was higher than the control group （P < 0.05）. The serum Scr， BUN and ET-1 levels of the two groups were significantly lower than those before treatment， and the observation group was lower than the control group （P < 0.05）， the NO level was significantly higher than that before treatment， and the observation group was higher than the control group （P < 0.05）. The level of CD4+ and CD4+/CD8+ in peripheral blood of the two groups after treatment were significantly higher than those before treatment， and the observation group was higher than the control group （P < 0.05）， the CD8+ level was significantly lower than that before treatment， and the observation group was lower than the control group （P < 0.05）. During the treatment， there was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P > 0.05）. Conclusion Haikunshenxi Capsules combined with Leflunomide has a significant clinical effect in the treatment of CGN， which is helpful to improve the function of endothelial cells， improve the immune function of the body， and has a good safety.

[Key words] Chronic glomerulonephritis; Haikunshenxi Capsules; Leflunomide; Endothelial cell function; Immune function

慢性腎小球腎炎（CGN）多表現(xiàn)為血尿、蛋白尿、水腫、高血壓等，具有發(fā)病隱匿、進(jìn)展緩慢、病程較長(zhǎng)、病因復(fù)雜等特點(diǎn)，嚴(yán)重者會(huì)導(dǎo)致腎衰竭[1]。CGN在發(fā)病早期無明顯的癥狀，患者到臨床就診時(shí)往往已經(jīng)伴有不同程度腎功能不全，若治療不及時(shí)會(huì)進(jìn)展為慢性腎衰竭，危害患者的身體健康[2]。目前，臨床治療CGN多應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、抑制腎臟纖維化、延緩腎衰竭等的藥物，然而療效并不理想[3-4]。來氟米特是一種異噁唑類化合物，屬于新型的免疫抑制劑，能夠抑制淋巴細(xì)胞和B細(xì)胞的增殖，在臨床上用于自身免疫性腎臟疾病的治療，如狼瘡性腎炎等，也用于CGN的治療，然而單獨(dú)應(yīng)用于CGN的療效欠佳[5-6]。海昆腎喜膠囊是一種提取自海帶中的中成藥制劑，其主要成分為褐藻多糖硫酸酯，具有降血脂、抗凝等藥理作用，近年來逐漸用于CGN的治療[7]。本研究探討海昆腎喜膠囊聯(lián)合來氟米特治療CGN的效果及對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞功能和免疫功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年6月—2019年6月于廣東省惠州市中心人民醫(yī)院及南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院就診的CGN患者89例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《KDIGO腎小球腎炎臨床實(shí)踐指南》[8]中有關(guān)CGN的診斷標(biāo)準(zhǔn);②血肌酐（Scr）<442 μmol/L，24 h尿蛋白定量（24 hUPQ） <3.5 g，估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）≥30 mL/（min·1.73m2）;③年齡≥18歲;④配合研究、病例資料完整患者;⑤知情并簽署同意書患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有冠狀動(dòng)脈或腦動(dòng)脈硬化、心臟病等疾病患者;②狼瘡腎炎、過敏性紫癜腎炎、糖尿病腎病等其他繼發(fā)性腎炎患者;③腎病綜合征、急性腎炎等其他腎小球疾病患者;④雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄、孤立腎、移植腎等患者;⑤對(duì)本研究藥物過敏患者;⑥精神障礙患者;⑦伴有嚴(yán)重肝腎功能障性疾病患者;⑧妊娠或哺乳期患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組44例和觀察組45例。兩組基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

1.2 治療方法

兩組患者均給予常規(guī)治療，包括控制飲食、食用富含維生素的食物、調(diào)整水電解質(zhì)平衡等。對(duì)照組給予來氟米特（購(gòu)自蘇州長(zhǎng)征-欣凱制藥有限公司，規(guī)格10 mg/片，生產(chǎn)批號(hào)：20160412）治療，口服，起始劑量為30 mg/d，1次/d，聯(lián)用8周后減至10 mg/d，1次/d。觀察組給予海昆腎喜膠囊（購(gòu)自吉林省輝南長(zhǎng)龍生化藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格0.22 g/粒，生產(chǎn)批號(hào)：20160317）聯(lián)合來氟米特治療，口服，2粒/次，3次/d。兩組均給予治療3個(gè)月。

1.3 臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

臨床療效主要分為：完全緩解，24 hUPQ< 0.2 g，尿蛋白和尿紅細(xì)胞持續(xù)轉(zhuǎn)陰，腎功能恢復(fù)正常，持續(xù)時(shí)間在3個(gè)月以上;基本緩解，尿蛋白和尿紅細(xì)胞較治療前減少>50%，腎功能恢復(fù)正常，持續(xù)時(shí)間在3個(gè)月以上;有效，尿蛋白和尿紅細(xì)胞較治療前減少25%～50%，腎功能改善，持續(xù)時(shí)間在3個(gè)月以上;無效，臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查均未改善[9]?？傆行?（完全緩解+基本緩解+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 檢測(cè)指標(biāo) ?采集所有患者空腹靜脈血10 mL，取5 mL，2000 r/min離心15 min，離心半徑13.5 cm，分離血清，剩余5 mL置于涂有肝素的離心管中，兩者均放置在于2～8℃冰箱中保存?zhèn)溆?。血清Scr、尿素氮（BUN）水平的檢測(cè)采用購(gòu)自上海BOEN公司的3833型全自動(dòng)生化分析儀;血清一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素-1（ET-1）水平的檢測(cè)采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫（ELISA）法，檢測(cè)試劑盒均購(gòu)自上海信帆生物科技有限公司（生產(chǎn)批號(hào)：20160402）;外周血CD4+、CD8+水平的檢測(cè)采用購(gòu)自美國(guó)Becton Dickinson公司的FACSCalibu流式細(xì)胞儀。

1.4.2 安全性評(píng)價(jià) ?比較兩組治療期間不良反應(yīng)情況，包括咳嗽、頭痛、嗜睡、胃脘不適等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fishers精確概率法。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組臨床總有效率高于對(duì)照組（P < 0.05）。表2。

2.2 兩組治療前后腎功能指標(biāo)比較

治療后，兩組血清Scr、BUN水平均明顯低于治療前（P < 0.05），且觀察組低于對(duì)照組（P < 0.05）。見表3。

2.3 兩組治療前后內(nèi)皮功能指標(biāo)比較

治療后，兩組血清NO水平均明顯高于治療前，且觀察組高于對(duì)照組（P < 0.05），ET-1水平均明顯低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組（P < 0.05）。見表4。

2.4 兩組治療前后外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平比較

治療后，兩組外周血CD4+水平和CD4+/CD8+均明顯高于治療前，且觀察組高于對(duì)照組（P < 0.05），CD8+水平均明顯低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組（P < 0.05）。見表5。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療期間，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表6。

3 討論

研究認(rèn)為，CGN的發(fā)病與免疫遺傳因素、免疫反應(yīng)介導(dǎo)的炎癥損傷、非免疫非炎癥因素、遺傳因素等多種因素有關(guān)，尚無明確的發(fā)病機(jī)制[10-12]。因此，目前臨床上西醫(yī)治療CGN主要以對(duì)癥治療為主，多采用免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素、抗高血壓藥物等，然而都有較強(qiáng)的副作用，限制了在臨床上的廣泛應(yīng)用[13-16]。來氟米特是一種新型的免疫抑制劑，能夠通過抑制二氫乳清酸合成酶的活性來減少嘧啶的生成，從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)的作用[17]。中醫(yī)認(rèn)為，CGN屬“腎風(fēng)”“水腫”等范疇，是由于飲食不調(diào)、勞倦內(nèi)傷、外邪侵襲等導(dǎo)致腎失開闔，脾失健運(yùn)，脾腎虧虛，氣血轉(zhuǎn)運(yùn)失常，從而引發(fā)濕濁下注，滯于腎臟，從而發(fā)病，故治療應(yīng)以化濁利濕、溫陽(yáng)化氣、健脾益腎為宜[18-19]。海昆腎喜膠囊是一種經(jīng)現(xiàn)代制藥工藝由海帶分離提取制備而成的硬膠囊制劑，其主要成分為褐藻多糖硫酸酯，還有木糖、分乳糖、阿拉伯糖、甘露醇、糖醛酸、蛋白質(zhì)等成分，具有健脾養(yǎng)胃、溫陽(yáng)消腫、利濕化痰、祛濕排毒等功效[20-21]。

結(jié)果顯示，觀察組臨床總有效率高于對(duì)照組，提示海昆腎喜膠囊和來氟米特聯(lián)合治療的臨床效果顯著。海昆腎喜膠囊具有抗氧化、抗凝血、利尿、降低蛋白尿等作用[22-23]。有研究表明[24]，海昆腎喜膠囊能夠通過修復(fù)損傷的腎臟組織來降低蛋白尿，發(fā)揮治療CGN的作用。結(jié)果顯示，觀察組治療后血清Scr、BUN、ET-1水平低于對(duì)照組，NO水平高于對(duì)照組，聯(lián)合治療能夠明顯改善腎功能和內(nèi)皮細(xì)胞功能?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，海昆腎喜膠囊能夠提高腎臟的血流量、延緩腎小球的硬化、抗腎纖維化、促進(jìn)受損腎細(xì)胞與腎小球?yàn)V過膜的修復(fù)、保護(hù)殘余腎的功能，因此海昆腎喜膠囊有助于CGN患者腎功能和內(nèi)皮細(xì)胞功能的恢復(fù)[25-26]。結(jié)果顯示，觀察組治療后外周血CD4+水平和CD4+/CD8+均高于對(duì)照組，CD8+水平低于對(duì)照組，聯(lián)合治療能夠改善機(jī)體免疫功能。研究表明，CGN的發(fā)生發(fā)展與T細(xì)胞亞群水平失衡有密切聯(lián)系，能夠?qū)е翪D4+下降和CD8+升高，引起機(jī)體免疫功能紊亂[27-28]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，海昆腎喜膠囊可以調(diào)節(jié)免疫功能，進(jìn)而恢復(fù)患者機(jī)體細(xì)胞免疫功能[29]。另外，兩組治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），提示聯(lián)合治療安全性較好。

綜上，海昆腎喜膠囊聯(lián)合來氟米特治療CGN的臨床效果顯著，有助于改善內(nèi)皮細(xì)胞功能、提高機(jī)體免疫功能，且安全性較好。

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（收稿日期：2020-03-20）