新型冠狀病毒肺炎醫(yī)學(xué)觀察期中醫(yī)治療方案的不良反應(yīng)分析

李 英，解方園，張 菁，梁李娟，胡云英，張國(guó)慶 （海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院藥材科，上海 200438）

2019 年末開始流行的新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease-19, COVID-19）是由新型冠狀病毒通過S-蛋白與細(xì)胞表面的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞引起的肺炎[1]。疫情發(fā)展迅速，中藥在這場(chǎng)防治疫情的救治中發(fā)揮著積極作用。在國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》[2]中指出：根據(jù)醫(yī)學(xué)觀察期、臨床治療期、重癥期和恢復(fù)期4 個(gè)階段，具有抗病毒作用的中藥方劑或中成藥已推薦收載于預(yù)防和治療藥物中。其中，醫(yī)學(xué)觀察期推薦使用9 種方劑，針對(duì)乏力伴胃腸不適，推薦藿香正氣膠囊（丸、水、口服液）；針對(duì)乏力伴發(fā)熱，推薦金花清感顆粒、連花清瘟膠囊（顆粒）、疏風(fēng)解毒膠囊（顆粒）。盡管中醫(yī)藥的療效及安全性在華夏五千年的歷史長(zhǎng)河中已經(jīng)過反復(fù)驗(yàn)證，然而中藥成分復(fù)雜，現(xiàn)代疾病譜改變快速，醫(yī)學(xué)觀察期療程相對(duì)較長(zhǎng)，其可能發(fā)生的藥物不良反應(yīng)（ADR）不容忽視，應(yīng)引起臨床關(guān)注。本文通過查閱文獻(xiàn)，對(duì)醫(yī)學(xué)觀察期推薦的9 種中藥方劑所致ADR 的文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析，探討ADR 發(fā)生的特點(diǎn)，為醫(yī)學(xué)觀察期內(nèi)對(duì)ADR 的預(yù)防、判斷和治療提供幫助。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)收集

檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，以“藿香正氣膠囊”、“藿香正氣丸”、“藿香正氣水”、“藿香正氣口服液”、“金花清感顆?！?、“連花清瘟膠囊”、“連花清瘟顆?！薄ⅰ笆栾L(fēng)解毒膠囊”、“疏風(fēng)解毒顆?！保謩e和“不良反應(yīng)”、“致”、“引起”“副作用”為關(guān)鍵詞。輸入PubMed 數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，以"Huoxiang Zhengqi capsules"、"Huoxiang Zhengqi pills"、 "Huoxiang Zhengqi liquid"、 "Huoxiang Zhengqi Oral liquid"、 "Jinhua Qinggan granule"、"Lianhua Qingwen capsules"、 "Lianhua Qingwen granule"、"Shufeng Jiedu capsules"、"Shufeng Jiedu granule"為關(guān)鍵詞檢索病例報(bào)告（case report）。檢索時(shí)間均從建庫(kù)至2019 年12 月。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

排除綜述類文獻(xiàn)、回顧性群案報(bào)告；以個(gè)案報(bào)道為主，排除重復(fù)報(bào)道、ADR 數(shù)據(jù)缺失或無(wú)法判斷ADR 歸屬的。

1.3 方法

通過Microsoft Excel 電子表對(duì)ADR 的病例報(bào)道相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

對(duì)從數(shù)據(jù)庫(kù)初檢得到的文獻(xiàn)，根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后獲得中文文獻(xiàn)共61 篇，未檢索到英文文獻(xiàn)。收集病例70 例，男性患者為39 例（55.7%），女性患者為31 例（44.3%）。共有10 例有既往過敏史，包括服用藿香正氣水9 名和疏風(fēng)解毒膠囊1 例，分別占各自過敏例數(shù)的16%和50%（表1）。給藥途徑包括69 例口服，1 例外用為藿香正氣水洗浴引起的腸梗阻。

2.2 發(fā)生ADR 的年齡分布

70 例ADR 病例的人群年齡跨度較大、較為分散，年齡最小的為藿香正氣水導(dǎo)致室上性心動(dòng)過速的6 個(gè)月男性患兒，年齡最大的為藿香正氣水導(dǎo)致過敏性哮喘的82 歲男性患者。發(fā)生ADR 的病例中，3 例為用藿香正氣膠囊、4 例為用藿香正氣丸、5 例為用連花清瘟膠囊、2 例為用疏風(fēng)解毒膠囊。因發(fā)生病例數(shù)少，年齡分布沒有統(tǒng)計(jì)意義。56 例用藿香正氣水導(dǎo)致的2 例ADR 報(bào)道中未涉及年齡，剩余54 例每個(gè)年齡段都有報(bào)道，沒有年齡聚集性（表2）。

表1 治療新冠肺炎中成藥致ADR 報(bào)道統(tǒng)計(jì)

2.3 發(fā)生ADR 的時(shí)間

4 例服用藿香正氣膠囊ADR 均發(fā)生在1 d內(nèi)。3 例用藿香正氣膠囊、5 例用連花清瘟膠囊、2 例用疏風(fēng)解毒膠囊發(fā)生的ADR 均在7 d 內(nèi)。56 例服用藿香正氣水的患者中有55 例發(fā)生在1 d內(nèi)，另有1 例以服藿香正氣水代替飲酒5 年后出現(xiàn)ADR。70 例ADR 中，出現(xiàn)ADR 最快僅幾秒，如51 歲的女性患者，自覺“中暑”，服用藿香正氣水后幾秒鐘內(nèi)出現(xiàn)的渾身乏力、冒冷汗、寒戰(zhàn)。出現(xiàn)ADR 最長(zhǎng)的時(shí)間為5 年，為38 歲的女性患者，以服藿香正氣水代替飲酒5 年，起初每日20～30 ml，后漸增至每日200～300 ml，第5 年患者出現(xiàn)精神性障礙，包括神志不清、言行異常（表3）。

2.4 ADR 累及器官及臨床表現(xiàn)

3 例用藿香正氣膠囊導(dǎo)致的ADR，累及系統(tǒng)包括皮膚及附件系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和全身系統(tǒng)。4 例用藿香正氣丸導(dǎo)致的ADR，累及系統(tǒng)包括皮膚及附件系統(tǒng)、全身系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和視覺系統(tǒng)。56 例用藿香正氣水導(dǎo)致的ADR 累及人體的各個(gè)系統(tǒng)，以心血管系統(tǒng)和皮膚及附件為主，癥狀主要為：胸悶、顏面潮紅和皮疹等。5 例用連花清瘟膠囊導(dǎo)致的ADR，累及皮膚及附件比例為100%，主要表現(xiàn)為瘙癢、皮疹。2 例用疏風(fēng)解毒膠囊導(dǎo)致的ADR，累及心血管系統(tǒng)比例為100%，主要表現(xiàn)為顏面潮紅、血壓升高（表4）。

表2 治療新冠肺炎中成藥發(fā)生ADR 的年齡分布

表3 中成藥致ADR 的不同發(fā)生時(shí)間及例次

2.5 發(fā)生ADR 患者的用藥劑量及合并用藥情況

70 例發(fā)生ADR 患者的用藥劑量大部分都是按說明書推薦劑量服用，共40 例，占57%；低于說明書劑量16 例，占28%；高于說明書劑量10 例，占14%。另外，有推薦用藿香正氣水洗浴外用1 例發(fā)生ADR，其中未報(bào)道給藥劑量致ADR 占3 例。用量最大的為32 歲女性患者，因和家人發(fā)生口角服藿香正氣丸300 丸，4 h 后出現(xiàn)頭暈、視物不清、上腹部持續(xù)性脹痛、惡心、嘔吐、全身無(wú)力等癥狀，為說明書推薦劑量（8 丸）的37.5 倍。用量最小的為6 個(gè)月的男性患兒，因發(fā)熱、嘔吐、腹瀉服用藿香正氣水2 ml，服用3 min 后，出現(xiàn)顏面潮紅、心律增快，心電圖顯示“室上性心動(dòng)過速”，其服用劑量?jī)H為說明書推薦成人劑量（10 ml）的1/5，說明書未推薦嬰幼兒劑量。大部分為單獨(dú)用藥，為51 例，占73%。值得注意的是，剩余19 例合并用藥中，11 例為雙硫侖反應(yīng)，包含8 例藿香正氣水與頭孢合并用藥、2 例與甲硝唑合并用藥和1 例與呋喃唑酮合并用藥（表5）。

2.6 治療和轉(zhuǎn)歸

在70 例ADR 治療中，經(jīng)停藥、對(duì)癥處理，情況均有好轉(zhuǎn)，未出現(xiàn)死亡病例，治療藥物以抗組胺藥和激素藥為主。3 例藿香正氣膠囊導(dǎo)致的ADR，抗組胺藥和激素的使用比例分別為67%和33%。4 例藿香正氣丸導(dǎo)致的ADR 中，1 例引起的藥疹停藥未予其他處理，2 d 后斑退癢止。另外3 例胃腸道反應(yīng)治療藥物主要為胃腸動(dòng)力藥和止吐藥，為防止?fàn)I養(yǎng)和電解質(zhì)失衡，給予葡萄糖和維生素。肝臟損害治療藥物主要為保肝藥物，丘疹瘙癢以抗組胺藥為主。56 例藿香正氣水導(dǎo)致的過敏反應(yīng)治療藥物以激素類、維生素類、抗組胺類為主。對(duì)發(fā)生過敏性休克、呼吸急促或困難的患者給予吸氧和腎上腺素能類藥物治療。5 例連花清瘟膠囊導(dǎo)致的過敏反應(yīng)主要癥狀均包括皮疹，抗組胺藥和激素藥的使用率分別為100%和80%。2 例疏風(fēng)解毒膠囊導(dǎo)致的ADR 中，1 例臨床表現(xiàn)主要為皮疹、瘙癢，治療藥物為抗組胺類和激素類，1 例為血壓升高，治療藥物為降壓藥物。

表4 中成藥ADR 累及系統(tǒng)/器官的例次及構(gòu)成比[例（%）]

表5 發(fā)生ADR 病例的給藥劑量及合并用藥情況

70 例ADR 經(jīng)治療后轉(zhuǎn)歸時(shí)間多在1 h 以內(nèi)（33 例，占47%），中位數(shù)時(shí)間為1 h～1 d。2 例藿香正氣膠囊導(dǎo)致的皮膚及附件反應(yīng)，經(jīng)治療后恢復(fù)時(shí)間都在2 d 以后，1 例未說明轉(zhuǎn)歸時(shí)間。2 例藿香正氣丸導(dǎo)致的噯氣和紅斑，經(jīng)治療2 d 后恢復(fù)，1 例肝臟損害經(jīng)保肝治療1 w 后恢復(fù)，1 例ADR 導(dǎo)致的頭暈、心慌、瘙癢，經(jīng)治療后1 h 內(nèi)恢復(fù)，皮疹逐漸消退。56 例藿香正氣水導(dǎo)致的ADR 在1 h 內(nèi)出現(xiàn)轉(zhuǎn)歸，有29 例，占52%，1 h～1 d 內(nèi)轉(zhuǎn)歸的有14 例，占25%。5 例連花清瘟膠囊導(dǎo)致的ADR 中，1 例體溫升高，治療2 d 后恢復(fù)正常，1 例呼吸困難，治療1 h 得到緩解，另外3 例皮疹瘙癢分別在1 h內(nèi)、1 h～1 d、3 d 后逐漸緩解。2 例疏風(fēng)解毒膠囊所致ADR 中，1 例鞏膜充血治療3 d 后基本好轉(zhuǎn)，1 例血壓升高，治療后1 h 內(nèi)血壓恢復(fù)正常（表6）。

2.7 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

采用Karch-Lasagna 評(píng)定方法進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，在70 例ADR 中，肯定相關(guān)16 例（23%），很可能相關(guān)45 例(64%)，可能相關(guān)9 例(13%)。

3 討論

3.1 ADR 與年齡、性別的關(guān)系

統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，藿香正氣膠囊、藿香正氣丸、連花清瘟膠囊、疏風(fēng)解毒膠囊的病例數(shù)在2～5 例，年齡段分布分散，因病例數(shù)過少，年齡和性別比例不具有參考意義。藿香正氣口服液、金花清感顆粒、連花清瘟顆粒、疏風(fēng)解毒顆粒的ADR 病例數(shù)均為0。此8 種中成藥ADR 病例數(shù)少，甚至為0。56 例藿香正氣水導(dǎo)致的ADR 病例中，男女比例為32∶24（1.33∶1），11 例雙硫侖反應(yīng)男女比例為8∶3（2.7∶1），藿香正氣水導(dǎo)致的ADR 男性稍高可能與雙硫侖樣反應(yīng)有關(guān)，但未見有報(bào)道雙硫侖反應(yīng)與男性關(guān)系的研究。56 例用藿香正氣水發(fā)生ADR 的患者中，年齡最小的為6 個(gè)月的男性患兒導(dǎo)致的室上性心動(dòng)過速，最大的為82 歲的男性患者導(dǎo)致的過敏性哮喘，0～90 歲以10 年為一年齡段，每個(gè)年齡段均有報(bào)道，但以20～40 歲年齡段較多，共23 個(gè)，占41%，可能與此年齡段用藥率高有關(guān)。因此藿香正氣水不同年齡患者在用藥時(shí)均應(yīng)密切觀察。

3.2 ADR 與發(fā)生時(shí)間的關(guān)系

綜合統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，70 例ADR 發(fā)生時(shí)間大部分在1 d 以內(nèi)，有64 例，其中，1 h 內(nèi)發(fā)生的有47 例，在1 h～1 d 內(nèi)發(fā)生的有17 例。因此，醫(yī)生和患者應(yīng)在用藥1 d 內(nèi)，密切觀察ADR 和治療效果，做到早發(fā)現(xiàn)、早處理，避免嚴(yán)重ADR 的發(fā)生。值得一提的是，56 例服用藿香正氣水導(dǎo)致的ADR 中，11 例為雙硫侖反應(yīng)，其中10 例為1 h 內(nèi)發(fā)生，1 例發(fā)生在服藥后5 h。雙硫侖樣反應(yīng)即應(yīng)用某些藥物后，再飲用或接觸乙醇而發(fā)生的“乙醇蓄積”的中毒反應(yīng)，其嚴(yán)重程度與用藥劑量和乙醇量成正比[3]。藿香正氣水含有40%～50%的乙醇，從而誘發(fā)了雙硫侖樣反應(yīng)。在服用藿香正氣水時(shí)，應(yīng)避免同時(shí)服用含有“甲硫四氮唑”結(jié)構(gòu)的藥物，包括大部分的頭孢類藥物（如頭孢曲松）、硝基咪唑類藥物（如甲硝唑）、硝基呋喃類（如呋喃妥因）、雙胍類降糖藥（如二甲雙胍）、磺酰脲類（格列本脲）等。嚴(yán)格來說，兩者的服藥時(shí)間應(yīng)間隔2 w 以上。在不確定是否存在相互作用的時(shí)候，應(yīng)在服藥1 h 內(nèi)密切觀察服藥者反應(yīng)，避免出現(xiàn)雙硫侖反應(yīng)，嚴(yán)重者可能出現(xiàn)過敏性休克，直接威脅患者的生命。

3.3 ADR 累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)

綜合統(tǒng)計(jì)70 例ADR，累及系統(tǒng)/器官以皮膚及其附件最多，其中瘙癢、皮疹最為常見。除藿香正氣水、連花清瘟膠囊、疏風(fēng)解毒膠囊說明書列舉了可能導(dǎo)致的ADR 外，其他2 種說明書為“尚不明確”。3 例藿香正氣膠囊導(dǎo)致的ADR 主要表現(xiàn)在皮膚及其附件、全身性反應(yīng)。具體表現(xiàn)為：全身發(fā)熱、瘙癢、面部潮紅、過敏性休克、過敏性紫癜。4 例藿香正氣丸導(dǎo)致的ADR 主要累及皮膚及附件、全身性反應(yīng)、消化系統(tǒng)，具體表現(xiàn)在丘疹、瘙癢、發(fā)熱、噯氣、惡心、嘔吐。56 例藿香正氣水導(dǎo)致的ADR 主要累及心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、皮膚及附件，具體表現(xiàn)為顏面潮紅、心率增快、胸悶、氣促、皮疹、瘙癢，有11 例為雙硫侖反應(yīng)。1 例38 歲的女性患者服用藿香正氣水代替飲酒5 年出現(xiàn)精神病性障礙，1 例32 歲女性患者導(dǎo)致不自主運(yùn)動(dòng)，1 例4 歲的女性患者導(dǎo)致低血糖昏迷，1 例25 歲的男性患者導(dǎo)致消化道出血，1 例6 個(gè)月的男性患兒服用藿香正氣水2 ml 后導(dǎo)致室上性心動(dòng)過速，1 例61 歲的女性患者用藿香正氣水洗浴導(dǎo)致腸梗阻，均為說明書未報(bào)道的ADR。5 例連花清瘟膠囊導(dǎo)致的ADR 累及皮膚及附件比例為100%，表現(xiàn)為皮膚瘙癢、皮疹、紅色風(fēng)團(tuán)。2 例疏風(fēng)解毒膠囊累及心血管系統(tǒng)比例為100%，表現(xiàn)為顏面水腫、血壓升高。關(guān)于藿香正氣水的ADR 報(bào)道相對(duì)較多，可能主要與其臨床使用率高和其輔料乙醇有關(guān)。關(guān)于藿香正氣膠囊、藿香正氣丸、連花清瘟膠囊、疏風(fēng)解毒膠囊過敏反應(yīng)的個(gè)案報(bào)道尚少，其臨床應(yīng)用相對(duì)安全可靠，但仍有少數(shù)患者出現(xiàn)如過敏性皮疹等變態(tài)反應(yīng)，應(yīng)引起醫(yī)務(wù)人員高度警惕。

表6 ADR 患者治療用藥和轉(zhuǎn)歸情況

3.4 ADR 的治療和轉(zhuǎn)歸情況

綜合統(tǒng)計(jì)，對(duì)70 例發(fā)生ADR 的治療處置，首先停藥，進(jìn)行對(duì)癥處理，皮疹瘙癢以激素類和抗組胺藥為主，胃腸道反應(yīng)治療藥物主要為胃腸動(dòng)力藥和止吐藥，為防止?fàn)I養(yǎng)和電解質(zhì)失衡，另外給予葡萄糖類和維生素類藥物，肝臟損害治療藥物主要為保肝藥物，對(duì)發(fā)生過敏性休克、呼吸急促或困難的患者給予吸氧和腎上腺素能類藥物治療，對(duì)血壓升高患者行降壓藥物治療。急性癥狀如過敏性休克、呼吸急促、胸悶、寒戰(zhàn)在1 h 內(nèi)基本緩解，皮疹、瘙癢大部分在1 d 內(nèi)得到緩解，體溫升高、肝臟損害、噯氣、視覺障礙在2 d 甚至1 w 后得到恢復(fù)。

3.5 新型冠狀病毒肺炎與中醫(yī)藥治療

對(duì)于COVID-19 的研究尚不完善，中國(guó)及世界各地的研究團(tuán)隊(duì)都在加速研究治療COVID-19 的特效藥。中醫(yī)理論認(rèn)為，COVID-19 屬“疫”病范疇，病患臨床表現(xiàn)為發(fā)熱或不發(fā)熱，發(fā)熱者多身熱不揚(yáng)、干咳、乏力，伴惡心、嘔吐、便溏、腹瀉等消化系統(tǒng)癥狀，舌苔普遍厚膩，具有明顯的濕毒裹挾之癥，病位在肺與脾[4]。我國(guó)歷史上遭遇瘟疫、2003 年嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS）、2009 年甲型流感時(shí)，中醫(yī)通過系統(tǒng)性的方式治愈疾病，發(fā)揮了重要作用。金花清感顆粒是2009 年甲流期間研發(fā)的中成藥，全方包括金銀花、石膏、甘草等十二味中藥，具有疏風(fēng)宣肺，清熱解毒的功效[5]。連花清瘟膠囊/顆粒是經(jīng)典名方，從麻杏石甘湯和銀翹散而來，包括連翹、金銀花等十三味藥材，具有清瘟解毒、宣肺解熱的功效[6]。疏風(fēng)解毒膠囊（顆粒）源自湘西老中醫(yī)向楚賢祖?zhèn)鹘?jīng)驗(yàn)成方“祛毒散”后經(jīng)優(yōu)化而成，包括虎杖、連翹等八味藥材，具有疏風(fēng)解表、宣散表邪、改善發(fā)熱的功效[7]。藿香正氣方源于宋代《太平惠民和劑局方》，為常用祛濕良方，具有保護(hù)胃腸的功效[8]，用于病毒感染相關(guān)疾病的治療已有多年[9]。COVID-19 治療以清肺排毒為主，文中9 種方劑均屬解毒良方，能促進(jìn)醫(yī)學(xué)觀察期人群機(jī)體康復(fù)，適用于輕癥和普通型患者。對(duì)于重癥患者，與西藥聯(lián)合使用可優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)、提高治愈出院率、減少重癥患者。其中，連花清瘟膠囊導(dǎo)致的ADR 少、臨床療效好，可作為醫(yī)學(xué)觀察期發(fā)熱伴乏力患者的首選，伴隨有胃腸道不適時(shí)，可加服藿香正氣水，但因其ADR 報(bào)道相對(duì)較多，服用后需注意觀察。

4 結(jié)語(yǔ)

中成藥在此次抗疫中療效顯著，在多年的臨床應(yīng)用中，一般認(rèn)為其耐受性好，ADR 輕微。此次發(fā)現(xiàn)藿香正氣水引起ADR 報(bào)道相對(duì)較多，可能與其用藥廣泛和輔料含有乙醇有關(guān)，其ADR 發(fā)生的人群年齡分布廣泛，小至6 個(gè)月，大至82 歲，有4 例為1 歲以內(nèi)的嬰幼兒，主要為乙醇中毒和室上性心動(dòng)過速。嬰幼兒生長(zhǎng)發(fā)育不夠完善，比成人更易出現(xiàn)ADR，而兒童又不能正確主動(dòng)描述癥狀，需要家長(zhǎng)細(xì)心觀察才能發(fā)現(xiàn)，因此醫(yī)務(wù)人員在對(duì)患兒用藥時(shí)應(yīng)格外謹(jǐn)慎，對(duì)患兒家長(zhǎng)宣傳相關(guān)ADR 知識(shí)，確保及時(shí)發(fā)現(xiàn)，保證用藥安全。目前，國(guó)內(nèi)對(duì)中成藥ADR 發(fā)生機(jī)制的研究相對(duì)較少，希望國(guó)內(nèi)學(xué)者能開展更多的研究來探討ADR 的危險(xiǎn)因素和發(fā)生機(jī)制。在服用中成藥期間，嚴(yán)格按說明書用藥，禁忌煙、酒及辛辣、生冷、油膩食物，不宜同時(shí)服用滋補(bǔ)性中藥。同時(shí)應(yīng)重視臨床ADR 觀察與監(jiān)測(cè)，尤其在用藥初期應(yīng)密切觀察，對(duì)出現(xiàn)皮膚瘙癢、惡心、腹痛等輕度過敏反應(yīng)給予足夠重視。