聚桂醇聯(lián)合博來(lái)霉素、普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的臨床研究＊

傅榮華，袁華，鄒筠，金平亮

（江西省兒童醫(yī)院小兒整形外科，南昌 330006）

嬰幼兒血管瘤在幼兒當(dāng)中是一種多見的體表腫瘤，其為良性，好發(fā)于顏面容貌區(qū)域，占60%左右。 該腫瘤在患兒一般約半個(gè)月大小時(shí)可以迅速生長(zhǎng),往往學(xué)齡期一部分瘤體有自然消退的可能[1]。血管瘤雖一半左右可自行退去,但臨床發(fā)現(xiàn)，眼瞼、鼻尖、 面頰等特殊顏面部重要位置的血管瘤卻嚴(yán)重影響患兒容貌,而處于增殖期的較大瘤體,其侵襲性的生長(zhǎng)往往還會(huì)影響到重要臟器的功能,或發(fā)生出血、反復(fù)破潰感染、經(jīng)久潰瘍不愈合、瘢痕、消退后遺留皮膚萎縮等癥狀,產(chǎn)生人體美觀改變的不良影響，更有甚者，誘發(fā)患兒心力衰竭、血小板減少、DIC 等危險(xiǎn)[2],因此需積極治療血管瘤。 目前在臨床上，醫(yī)治血管瘤方法很多，常見有激光、冷凍、 手術(shù)切除等。 而采取藥物治療的方法主要有口服普萘洛爾（心得安），以及瘤體局部區(qū)域注射硬化劑注射(如聚桂醇、博來(lái)霉素)等。 作為抗腫瘤的臨床藥物， 博來(lái)霉素自然可運(yùn)用于對(duì)血管瘤的相關(guān)治療； 口服普內(nèi)洛爾是最近十余年廣泛使用的治療血管瘤方法 ；而最近十年，聚桂醇系一種在臨床上比較流行的新型注射硬化劑， 其注射治療同時(shí)，其還具有局麻作用的效果[3]。 本研究通過(guò)將這三種藥物進(jìn)行綜合治療,探討該方案治療血管瘤的療效。 報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取自 2018 年 1 月-2019 年 12 月之間，本院小兒整形外科醫(yī)治的60 例血管瘤患兒，作為為本次臨床研究對(duì)象。 其中，男患兒28 例，女患兒 32 例，系 1 個(gè)月-1 歲之間(即增殖期)，平均年齡（4.2±2.3）個(gè)月。 所有瘤體均為單個(gè)部位發(fā)生，其中腮腺等顏面區(qū)25 例， 頸區(qū)6 例， 胸前/后背10例，上/下肢13 例，會(huì)陰區(qū)6 例。瘤體大小為1.5cm×1.5cm×1.5cm-10.5cm×9.8cm×6.9cm,平均為 5.0 cm×4.5cm×3.2cm。所有患兒均系采用隨機(jī)數(shù)字法，將他們平均分為對(duì)照組、觀察組，各30 例。 兩組患者瘤體大小面積、發(fā)病位置、性別、年齡等無(wú)顯著差異（P＞0.05），具有臨床的可比性。

表1 60 例納入標(biāo)準(zhǔn)的患兒的性別和發(fā)病部位分配表

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)診斷明確：明確的臨床表現(xiàn)和查體，并一定的客觀檢查(如瘤體彩超、MRI 或者CT等)可以提供幫助診斷的證據(jù)。 所有瘤體均系混合型血管瘤， 即皮膚及皮下深部組織均有瘤體侵入，非表淺型。 (2)患兒年齡均不足1 歲，多為生后沒對(duì)多久出現(xiàn)的。 (3)該患兒系在我院科室進(jìn)行首次血管瘤治療，之前并未接受過(guò)其他相關(guān)瘤體治療。 (4)本研究通過(guò)了醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。 家屬了解相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)， 明白并簽字同意該綜合醫(yī)治患兒血管瘤的方法。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)明確患兒存在博來(lái)霉素、聚桂醇及該相關(guān)類的藥物過(guò)敏或具有特殊過(guò)敏體質(zhì)的；(2)患兒伴有嚴(yán)重感染、腎臟病、先天性心臟病、呼吸系統(tǒng)疾病、肝臟疾病等；(3)口服心得安后出現(xiàn)明顯副作用的患兒;(4)排除失訪的患兒或者不規(guī)則的隨訪患兒。

1.4 治療方法 聚桂醇,陜西天宇制藥有限公司制，10ml/支；博來(lái)霉素,浙江海正藥業(yè)股份有限公司制,1.5 萬(wàn) U/瓶，即效價(jià)15mg；鹽酸普萘洛爾片：俗稱心得安，江蘇亞邦藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司制，10mg/片,100 片/瓶。治療前對(duì)兩組的患兒，都要采取相應(yīng)檢查，如心臟彩超、心電圖、血常規(guī)、肝腎功能血糖等，結(jié)果無(wú)異常方可治療。 對(duì)照組采用博來(lái)霉素瘤體局部注射+口服心得安。 即注射前采用15mg 博來(lái)霉素+5mg 地塞米松+5ml 生理鹽水稀釋混合，進(jìn)行常規(guī)消毒，鋪無(wú)菌巾，將混合液可從多點(diǎn)多方向注入瘤體的間質(zhì)，盡量使藥液在瘤體內(nèi)均勻分布，一旦瘤體有腫脹、稍蒼白變色時(shí)，即刻停止繼續(xù)注射。 通常對(duì)照組博來(lái)霉素一般注射劑量1mg/kg·次，單次最大注射極量15mg,注射后局部輕輕壓迫5min。 在對(duì)照組基礎(chǔ)上，觀察組患兒則加用聚桂醇混合空氣泡沫瘤體局部治療（注：觀察組博來(lái)霉素注射劑量均較對(duì)照組減半，即0.5mg/kg·次，單次注射最大極量7.5mg）, 采用tessari 法配置聚桂醇泡沫,原液與空氣體積比例控制為1:3。將頭皮針從瘤體外周0.3cm 處的正常組 織分兩處區(qū)域斜扎向瘤體,當(dāng)回抽有靜脈血,則一端將聚桂醇泡沫注入瘤體組織,而另外一端持續(xù)抽吸呈負(fù)壓狀態(tài),然后兩者操作互相更換, 而當(dāng)瘤體面積較大又較深時(shí)，也可以采取頭皮針多點(diǎn)注射方式即從瘤體三處甚至四處等不同的區(qū)域方向穿刺， 目的系讓聚桂醇泡沫硬化劑能更加分散進(jìn)入血管瘤,直至見瘤體有一定的發(fā)白、腫脹方可停止治療，通常操作結(jié)束時(shí),局部注射點(diǎn)使用無(wú)菌紗布?jí)|輕壓止血。 聚桂醇原液?jiǎn)未巫⑸鋭┝客ǔ２怀^(guò)2ml，即單次注射泡沫極量8ml， 而每個(gè)穿刺點(diǎn)注射泡沫量一般1ml, 最多2ml。 第二天觀察組與對(duì)照組所有患兒，均給予患兒心得安口服治療，早晚各一次，即一天兩次，逐漸加量，最大量可達(dá) 1.5mg／kg·d，住院期間每次口服治療3h 后均監(jiān)測(cè)患者心率及血壓，口服劑量加至穩(wěn)定量后抽血監(jiān)測(cè)血糖、血鉀、肝腎功能、心肌酶譜、甲狀腺功能等，驗(yàn)血正常則帶藥回家長(zhǎng)期口服。 告知家長(zhǎng)，患兒需每個(gè)月來(lái)我科繼續(xù)再次藥物注射治療1 次，連續(xù)注射四次為一個(gè)療程。 一個(gè)注射療程結(jié)束后， 兩組患者還需要5 個(gè)月密切隨訪,注射期間及隨訪期間，心得安口服均不得間斷。 每次注射前及每個(gè)月隨訪期間,對(duì)每個(gè)瘤體面積大小及顏色進(jìn)行測(cè)量及拍照,并記錄患兒是否有皮膚潰爛、低熱、局部腫脹、胃腸道不適等不良反應(yīng)。

1.5 療效評(píng)價(jià) ⑴有效率及治愈率。臨床療效評(píng)價(jià)采用國(guó)際通用的Achauer 等[4]Ⅳ級(jí)分類法：Ⅰ級(jí)：瘤體消退0%-25%；Ⅱ級(jí)：瘤體消退26%-50%；Ⅲ級(jí)：瘤體消退51%-75%；Ⅳ級(jí)：瘤體消退76%-100%?？傆行?(Ⅱ級(jí)+Ⅲ級(jí)+Ⅳ級(jí))/總?cè)藬?shù)； 治愈率=Ⅳ級(jí)/總?cè)藬?shù)。觀察兩組患者注射期間的不良反應(yīng)，具體如皮膚潰爛、發(fā)熱、局部腫脹以及胃腸道反應(yīng)等。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析 本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，計(jì)數(shù)資料用百分率表示，比較組間采用的精確概率法檢驗(yàn)，以P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 綜合治療后，對(duì)比總有效率, 觀察組總有效率96.67%, 對(duì)照組總有效率93.33%,兩組療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。 觀察組痊愈率高達(dá)76.67%，明顯高于對(duì)照組的50.0%，P＜0.05。 見表2,表3。

表2 兩組患者治療臨床療效比較

表3 兩組患者治療臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組不良反應(yīng)比較 注射期間，對(duì)照組患者產(chǎn)生8 例（26.67%）不良反應(yīng)，其中低熱3 例、胃腸道反應(yīng) 3 例、破潰1 例、疤痕1 例；觀察組產(chǎn)生的不良反應(yīng)僅1 例（3.33%）,系嘔吐等胃腸道反應(yīng)1 例；觀察組明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。 見表4。

3 討論

表4 兩組患者注射導(dǎo)致不良反應(yīng)比較[n(%)]

嬰幼兒血管瘤是嬰幼兒群體中廣泛出現(xiàn)的一類良性腫瘤, 在所有嬰幼兒的良性腫瘤病變中，其發(fā)病率位于第一位[5]。 血管瘤是由中胚葉組織發(fā)展而來(lái)，原始血管在胚胎早期，是由單純的內(nèi)皮細(xì)胞建成管狀物，隨著各種組織進(jìn)一步發(fā)生發(fā)展，逐步分化成血管叢，假如控制基因段在胚胎發(fā)育期，產(chǎn)生一定程度的錯(cuò)誤，促使組織異常進(jìn)行分化，便可誘發(fā)血管瘤的產(chǎn)生[6]。 從 Mulliken 等[7]提出的分類得知，嬰幼兒血管瘤在病理上為真性腫瘤，有血管內(nèi)皮細(xì)胞快速增殖造成瘤體生長(zhǎng)速度較快的特征。 由于內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，在增殖期內(nèi)，不但內(nèi)皮細(xì)胞往往多皺褶， 且生產(chǎn)的血管腔間隙同樣明顯狹窄。 這一特殊情況，為臨床上的聯(lián)合治療提供了方向。

博來(lái)霉素其作用機(jī)制是對(duì)血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞的DNA 合成造成損壞，讓DNA 在降解過(guò)程中同時(shí)產(chǎn)生自由基，從而阻斷瘤體內(nèi)皮細(xì)胞的進(jìn)一步合成、分裂，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的變性、壞死。 其導(dǎo)致血管腔閉鎖的機(jī)制是損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞及管壁，誘發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞， 讓血管管壁逐漸加厚以及管腔狹窄， 從而在理論上可以解釋運(yùn)用于血管瘤的治療。 事實(shí)上，博來(lái)霉素已經(jīng)廣泛用來(lái)治療嬰幼兒血管瘤[8,9]。之前國(guó)內(nèi)使用較多的是平陽(yáng)霉素，又稱博來(lái)霉素A5，單獨(dú)或聯(lián)合治療血管瘤也取得很好的效果[10,11]。 但博來(lái)霉素的累積使用劑量目前還具有一定的危害性， 因?yàn)榇髣┝孔⑸鋵?duì)組織器官的傷害也明顯增多， 瘤體組織破潰壞死風(fēng)險(xiǎn)驟升，即使瘤體治愈后也會(huì)導(dǎo)致瘢痕萎縮、組織凹陷等后果；關(guān)鍵的是，該藥物可以產(chǎn)生肺毒性等風(fēng)險(xiǎn)，臨床累積使用劑量過(guò)大，可導(dǎo)致肺部纖維化或間質(zhì)性肺炎等嚴(yán)重的危險(xiǎn)[12]，所以臨床操作上嚴(yán)格控制博來(lái)霉素的累積總劑量。 本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組常規(guī)注射劑量博來(lái)霉素， 其導(dǎo)致的瘤體皮膚破潰、胃腸道反應(yīng)及發(fā)熱等不良反應(yīng)發(fā)生率較高，而觀察組的博來(lái)霉素注射劑量較對(duì)照組明顯減少，其導(dǎo)致的相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率也明顯降低， 即提高了硬化劑注射的安全性。

普萘洛爾曾經(jīng)在臨床上長(zhǎng)期用于老年人心血管疾病的治療，如高血壓、心律失常、心絞痛等常見病。 2008 年，法國(guó)的 leaute—labreze 醫(yī)生等在使用普萘洛爾醫(yī)治一例先天性心臟病患兒期間，意外發(fā)現(xiàn)了該患兒的血管瘤瘤體， 居然出現(xiàn)了消退萎縮的征象[13]。普萘洛爾從此便開啟了人類醫(yī)治嬰幼兒血管瘤的新篇章。 對(duì)于臨床上各種類型的嬰幼兒血管瘤，特別是高風(fēng)險(xiǎn)的復(fù)雜型血管瘤，普萘洛爾為廣大患兒提供了一種非常不錯(cuò)的治療方法。 普萘洛爾的口服治療，幾乎不再受限于瘤體的位置，特別是位于頭面唇部、會(huì)陰部、眼眶區(qū)域等高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域血管瘤， 均可以順利接受該方案的治療。 口服普萘洛爾耐受性、安全性較其他藥物均較好，其口服導(dǎo)致的不良反應(yīng)也同樣相對(duì)安全，它現(xiàn)在已經(jīng)成為醫(yī)治所有血管瘤的一線用藥。 劉召明等[14]采用普萘洛爾聯(lián)合聚桂醇醫(yī)治嬰幼兒血管瘤，獲得了較高的臨床治愈療效。 不良反應(yīng)主要包括心率下降、低血壓；支氣管哮喘、腹瀉、惡心、嘔吐、精神軟或者亢奮、甲狀腺功能降低、低血糖、高血鉀等。本研究中，有2 例患兒曾經(jīng)短暫出現(xiàn)低血糖,1 例出現(xiàn)高血鉀等，經(jīng)降低口服劑量一段時(shí)間后復(fù)查又均正常。 劉招明[15]與盧國(guó)堅(jiān)[16]等均在研究中同樣發(fā)現(xiàn)， 口服普萘洛爾與局部聚桂醇注射可以產(chǎn)出很好的互補(bǔ)關(guān)系,其極大地鞏固了聚桂醇硬化劑注射的臨床療效，明顯地提高了血管瘤的治愈率。

聚桂醇的血管瘤硬化注射，其有效性、安全性等方面早就獲得了科研及臨床的驗(yàn)證[17]。聚桂醇治療嬰幼兒血管瘤的理論依據(jù)是： 將藥液通過(guò)頭皮針注入瘤體血管， 通過(guò)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷以及血管誘發(fā)痙攣， 而損傷和痙攣兩者均誘導(dǎo)形成血栓，最終阻塞的血管，造成瘤體組織的進(jìn)一步壞死或機(jī)化；在血管瘤周圍局部組織，聚桂醇還能促使其產(chǎn)生無(wú)菌性炎癥，進(jìn)而破壞局部的病變組織，達(dá)到臨床治療血管瘤的目的。 由于其療效確切、安全性高、過(guò)敏反應(yīng)低、還有一定的局部麻醉藥物作用等優(yōu)點(diǎn)[18]，在國(guó)內(nèi)外聚桂醇已經(jīng)成為一種醫(yī)治血管瘤的重要方法。 通常聚桂醇注射劑量參考因素，最需要考慮的是血管瘤的侵犯深度和面積大小范圍，一般侵犯越深以及面積范圍越大，則術(shù)中需要注入瘤體的劑量越大。 隨著聚桂醇注射血管瘤治療在我國(guó)廣泛開展起來(lái)，有國(guó)內(nèi)眾多學(xué)者，如劉作業(yè)等[19]對(duì)100 例頜面區(qū)域血管瘤患者進(jìn)行局部注射治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聚桂醇聯(lián)合平陽(yáng)霉素治療組病例（55 例）較單純采用平陽(yáng)霉素治療組（45 例）相比，其不但血管瘤的治療總有效率有明顯提高，并且破潰等不良反應(yīng)發(fā)生率也下降。而張國(guó)潤(rùn)等[20]采用聚桂醇聯(lián)合平陽(yáng)霉素治療46 例頜面區(qū)域血管瘤的臨床研究中，以及王永輝[21]采用聚桂醇聯(lián)合平陽(yáng)霉素治療頜面部30 例血管瘤的臨床操作，均得出同樣的結(jié)論，即聚桂醇聯(lián)合平陽(yáng)霉素治療，在取得注射不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低的情況下， 血管瘤的治愈率亦明顯好于單純平陽(yáng)霉素注射。 范霞等[22]曾經(jīng)對(duì)頜面部100 例血管瘤硬化劑注射治療，得出以下結(jié)論： 相比于單純注射博來(lái)霉素， 聚桂醇、博來(lái)霉素的二者聯(lián)合的治療，其不但治療效果更佳，而且安全性可靠的結(jié)論。

聚桂醇具有安全性高的特點(diǎn),尤其適用于會(huì)陰肛周、口鼻唇、眼瞼周邊等高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域的注射治療,能讓上述區(qū)域瘤體破潰感染等風(fēng)險(xiǎn)性大大降低。而采用普萘洛爾的長(zhǎng)時(shí)間輔助口服治療,則是借鑒了其作用血管瘤機(jī)制與硬化劑不同,普萘洛爾系通過(guò)細(xì)胞介導(dǎo)的信號(hào)分子,導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞凋亡進(jìn)而抑制瘤體增殖,與硬化劑直接導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷截然不同。 通常對(duì)于面積較大、侵潤(rùn)較深的瘤體,聚桂醇、博來(lái)霉素等硬化劑藥物往往無(wú)法充分到達(dá)瘤體靶向組織而導(dǎo)致療效不理想,而再次注射時(shí)間往往1 個(gè)月后, 血管瘤增生期內(nèi)再次生長(zhǎng)的可能性很大。 為了達(dá)到理想的治療效果,普萘洛爾輔助聚桂醇、博來(lái)霉素等硬化劑的綜合治療,即鞏固了聚桂醇等的治療作用,又減少了日后硬化劑注射的劑量及次數(shù),不良反應(yīng)發(fā)生率也明顯降低，充分體現(xiàn)了其特殊性及不可替代性。 更重要的是,觀察組中,聚桂醇聯(lián)合博來(lái)霉素、普萘洛爾的綜合治療，還可以明顯減少博來(lái)霉素累積用藥劑量,從而有效的降低博來(lái)霉素的毒副作用, 尤其是降低肺纖維化的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，聚桂醇聯(lián)合博來(lái)霉素、普萘洛爾綜合治療嬰幼兒血管瘤，其不良反應(yīng)發(fā)生少，安全可靠，同時(shí)又明顯提高臨床療效性，值得臨床廣泛推廣。