某兒童醫(yī)院PIVAS細(xì)胞毒性藥物調(diào)配及輸注質(zhì)量控制

邢慧資，李婉迪，韓莉莉，馬姝麗

(鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院·河南省兒童醫(yī)院·鄭州兒童醫(yī)院，鄭州 450053)

隨著社會(huì)節(jié)奏的加快和人類生活環(huán)境的惡化，我國(guó)兒童的惡性腫瘤患病率呈逐年上升趨勢(shì)，已經(jīng)嚴(yán)重危害兒童的健康，成為威脅兒童生命安全最主要的疾病之一[1]。細(xì)胞毒性藥物是治療惡性腫瘤的藥物，成品輸液的質(zhì)量與其治療患兒的臨床療效和不良反應(yīng)發(fā)生率等密切相關(guān)。兒童作為一類特殊人群，身體的各個(gè)組織器官和生理功能發(fā)育尚不成熟，肝腎功能較弱，使得藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄受到影響，導(dǎo)致兒童對(duì)藥物的耐受性差，敏感性較強(qiáng)，易發(fā)生不良反應(yīng)，用藥要求更加準(zhǔn)確[2]。因此，對(duì)細(xì)胞毒性藥物調(diào)配進(jìn)行嚴(yán)格的全程質(zhì)控顯得尤其重要。

本院靜脈藥物配置中心(pharmacy intravenous admixture service，PIVAS)成立于2014年，承擔(dān)著全院細(xì)胞毒性藥物的靜脈調(diào)配工作，目前配置品種約20種，平均每天配置細(xì)胞毒性藥物約30袋。由于細(xì)胞毒性藥物具有特殊性，其穩(wěn)定性易被多種因素影響，在調(diào)配和使用過(guò)程中，可能會(huì)導(dǎo)致藥物有效成分含量降低、不良反應(yīng)增加等，進(jìn)而影響治療效果[3-4]。本文結(jié)合本院PIVAS操作流程，從調(diào)配前、調(diào)配環(huán)節(jié)以及調(diào)配后指導(dǎo)臨床應(yīng)用三個(gè)方面介紹本院細(xì)胞毒性藥物靜脈調(diào)配的質(zhì)量控制管理經(jīng)驗(yàn)，為PIVAS細(xì)胞毒性藥物的集中調(diào)配、臨床合理用藥提供參考。

1 調(diào)配前質(zhì)量控制

1.1 調(diào)配藥物的儲(chǔ)存管理

細(xì)胞毒性藥物作為一種特殊藥物，對(duì)人體具有較大的危害性，因此需進(jìn)行嚴(yán)格的管理。本院PIVAS細(xì)胞毒性藥物實(shí)施專人專柜集中管理，嚴(yán)格遵守藥品說(shuō)明書(shū)，根據(jù)不同藥物的理化性質(zhì)進(jìn)行分類儲(chǔ)存管理，杜絕因藥品儲(chǔ)存條件管理不善造成藥效降低的現(xiàn)象，并安排專人進(jìn)行每日盤點(diǎn)，定期查看有效期，有效保證藥物的質(zhì)量。本院PIVAS細(xì)胞毒性藥物儲(chǔ)存管理分類及品種見(jiàn)表1。

表1 本院PIVAS細(xì)胞毒性藥物儲(chǔ)存管理分類及品種

同時(shí)，細(xì)胞毒性藥物中存在一些相似藥品，本院PIVAS對(duì)藥品名稱相似的藥品(如多柔比星、表柔比星、吡柔比星)、成分相同而規(guī)格不同的相同藥品(如甲氨蝶呤50 mg和1 g)、外觀相似的藥品(如多柔比星和柔紅霉素)分開(kāi)擺放在不同的區(qū)域，并在對(duì)應(yīng)的貨架貼上“看似、聽(tīng)似”的警示標(biāo)識(shí)，有效防止相似藥品的混淆排錯(cuò)，保證藥物配置的安全。

1.2 醫(yī)囑審核

醫(yī)囑審核作為PIVAS工作流程的第一環(huán)節(jié)，是開(kāi)展細(xì)胞毒性藥物集中調(diào)配的重點(diǎn)和難點(diǎn)，對(duì)控制成品輸液的質(zhì)量極其重要。本院將HIS系統(tǒng)嵌入PIVAS工作站中，HIS系統(tǒng)對(duì)不合理醫(yī)囑進(jìn)行前置審核，通過(guò)系統(tǒng)前置審核與人工審核相結(jié)合的模式對(duì)醫(yī)囑信息進(jìn)行嚴(yán)格審核；依據(jù)處方點(diǎn)評(píng)標(biāo)準(zhǔn)，拒絕調(diào)配不規(guī)范的醫(yī)囑，保證PIVAS調(diào)配醫(yī)囑的合理性。本院PIVAS細(xì)胞毒性藥物調(diào)配前審核內(nèi)容主要包括：溶媒的種類、溶媒的用量、給藥濃度以及一些注意事項(xiàng)等。

1.2.1給藥溶媒選擇

在醫(yī)囑審核工作中，溶媒選用不合理是常見(jiàn)的現(xiàn)象。部分細(xì)胞毒性藥物因受自身理化性質(zhì)(pH、溶解度等)的影響，需嚴(yán)格選擇溶媒種類，該類藥物與不合適溶媒配伍后，可能會(huì)發(fā)生鹽析作用、產(chǎn)生沉淀，影響藥物的穩(wěn)定性，進(jìn)而減弱臨床療效、增加不良反應(yīng)等，選擇合適的溶媒可以使成品輸液更加穩(wěn)定，降低藥物不良反應(yīng)發(fā)生率[5]。目前常用的溶媒分類主要包括0.9%氯化鈉注射液(NS)、5%葡萄糖注射液(GS)、葡萄糖氯化鈉注射液(GNS)等，結(jié)合藥品說(shuō)明書(shū)和相關(guān)文獻(xiàn)[4,6-9]，總結(jié)本院PIVAS常見(jiàn)細(xì)胞毒性藥物的溶媒選擇、不當(dāng)溶媒并分析原因，見(jiàn)表2。

表2 部分細(xì)胞毒性藥物的溶媒選擇及原因

1.2.2溶媒量及給藥濃度、給藥劑量

在醫(yī)囑審核過(guò)程中，藥師應(yīng)特別注意對(duì)溶媒量、給藥濃度及給藥劑量有明確規(guī)定的細(xì)胞毒性藥物，合適的溶媒用量、給藥濃度及劑量對(duì)保證治療效果和減少不良反應(yīng)有著重要的影響。若溶媒量過(guò)小，導(dǎo)致藥物濃度過(guò)高，會(huì)增加對(duì)血管的刺激性，甚至藥物可能溶解不充分，增加不良反應(yīng)發(fā)生率；若溶媒量過(guò)大，則藥物濃度過(guò)低，可能無(wú)法達(dá)到有效治療血藥濃度，同時(shí)使滴注時(shí)間延長(zhǎng)，藥物穩(wěn)定性降低，臨床療效難以保證[7-8]。同理，若給藥劑量過(guò)高，則容易導(dǎo)致藥物蓄積中毒現(xiàn)象；過(guò)低則達(dá)不到有效血藥濃度，無(wú)法保證治療效果。本院PIVAS對(duì)溶媒用量、給藥濃度及給藥劑量有明確限制的細(xì)胞毒性藥物與要求見(jiàn)表3。

表3 部分細(xì)胞毒性藥物溶媒量、給藥濃度及劑量的要求

1.2.3臨時(shí)醫(yī)囑審核

因本院醫(yī)師大多以臨時(shí)醫(yī)囑的形式開(kāi)具細(xì)胞毒性藥物，開(kāi)具醫(yī)囑的時(shí)間不固定，故審方藥師在規(guī)定時(shí)間內(nèi)應(yīng)密切關(guān)注是否有醫(yī)囑，即開(kāi)即提取，避免配置的延誤，影響病區(qū)用藥。同時(shí)，開(kāi)具的醫(yī)囑有不同的批次，因細(xì)胞毒性藥物多為現(xiàn)配現(xiàn)用，藥師審核時(shí)應(yīng)看清批次，避免后續(xù)批次提前配置等問(wèn)題。

2 調(diào)配環(huán)節(jié)質(zhì)量控制

2.1 調(diào)配間及生物安全柜

潔凈無(wú)菌的調(diào)配環(huán)境是保證藥品配置質(zhì)量的前提，本院PIVAS采用獨(dú)立全排風(fēng)系統(tǒng)生物安全柜，柜內(nèi)空氣可達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)潔凈級(jí)別(百級(jí))，同時(shí)在柜內(nèi)形成相對(duì)負(fù)壓的環(huán)境，有效地將藥物微?？刂圃诎踩秶鷥?nèi)。PIVAS調(diào)配人員每天工作前30 min開(kāi)啟調(diào)配間凈化風(fēng)機(jī)、生物安全柜風(fēng)機(jī)及紫外線燈，同時(shí)每周對(duì)生物安全柜進(jìn)行沉降菌檢測(cè)，并定期對(duì)配置間所用設(shè)備進(jìn)行檢測(cè)、維護(hù)并記錄，以保證配置環(huán)境的潔凈以及設(shè)備的正常運(yùn)轉(zhuǎn)。

2.2 調(diào)配人員

細(xì)胞毒性藥物由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的專業(yè)人員遵照標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范配置能有效提升輸液質(zhì)量。本院PIVAS定期對(duì)細(xì)胞毒性藥物配置人員進(jìn)行調(diào)配標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、溢出處理應(yīng)急預(yù)案、個(gè)人安全防護(hù)及各細(xì)胞毒性藥物的說(shuō)明書(shū)等業(yè)務(wù)培訓(xùn)，并進(jìn)行季度考核，保證配置人員熟練掌握各藥物的用法用量、配伍禁忌等，及時(shí)發(fā)現(xiàn)錯(cuò)誤醫(yī)囑，保證藥物的配置質(zhì)量。同時(shí)要求調(diào)配人員能夠保證個(gè)人衛(wèi)生，進(jìn)入調(diào)配間時(shí)按標(biāo)準(zhǔn)流程更換拖鞋，穿連體防護(hù)衣，佩戴一次性防護(hù)帽、雙層口罩、雙層手套，加強(qiáng)安全防護(hù)。

2.3 混合調(diào)配方式

細(xì)胞毒性藥物混合調(diào)配時(shí)必須嚴(yán)格遵守?zé)o菌技術(shù)及標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，加強(qiáng)環(huán)節(jié)管理。本院PIVAS混合調(diào)配方式及注意事項(xiàng)主要包括以下幾點(diǎn)：(1)所有調(diào)配藥物的工作均應(yīng)在生物安全柜中執(zhí)行。(2)調(diào)配前應(yīng)使用75%乙醇溶液和紗布對(duì)生物安全柜四壁和臺(tái)面進(jìn)行擦拭。(3)調(diào)配前備齊所需物品(注射器、針頭、溶媒)，減少物品頻繁出入影響生物安全柜內(nèi)氣流。(4)藥物溶解時(shí)，對(duì)不同的藥物應(yīng)采用不同的溶解方式：① 對(duì)無(wú)負(fù)壓的粉針劑，調(diào)配人員應(yīng)抽取適量溶媒，將針頭刺入西林瓶?jī)?nèi)，并將溶媒小心緩慢注入瓶中，切勿用力推注，避免瓶?jī)?nèi)壓力過(guò)大致使藥液溢出。② 對(duì)有負(fù)壓的粉針劑，調(diào)配人員抽取適量溶媒并將針頭刺入藥瓶?jī)?nèi)后，瓶?jī)?nèi)的負(fù)壓可自行將溶媒吸入溶解，但需要控制好抽取的溶媒量[10]。對(duì)于安瓿瓶?jī)?nèi)的藥液，抽取時(shí)需將針尖斜面朝下，才能將藥液抽取完全。(5)當(dāng)加藥量較大時(shí)，盡量選用規(guī)格較大的注射器和合適的側(cè)孔針頭，避免因加藥次數(shù)過(guò)多導(dǎo)致輸液袋內(nèi)產(chǎn)生膠塞。(6)藥液全部加入后，應(yīng)將藥液袋內(nèi)的空氣排盡，避免因袋內(nèi)壓力過(guò)大導(dǎo)致藥液滲漏。

2.4 成品輸液的檢查

對(duì)配置的細(xì)胞毒性藥物成品輸液，核對(duì)人員應(yīng)檢查調(diào)配人員有無(wú)簽章；液體有無(wú)沉淀、渾濁、變色、異物等；對(duì)輸液袋進(jìn)行擠壓觀察是否存在漏液現(xiàn)象，尤其是加藥處，核對(duì)合格后進(jìn)行簽章，標(biāo)注配液時(shí)間，然后用高危藥品專用避光塑料袋包裝出倉(cāng)。

3 調(diào)配后臨床指導(dǎo)應(yīng)用

3.1 成品輸液穩(wěn)定性

由于細(xì)胞毒性藥物自身理化性質(zhì)較為特殊，且毒副作用大，其成品輸液的保存及輸注顯得尤為重要。這類藥物溶解后穩(wěn)定性較差，原則上應(yīng)現(xiàn)配現(xiàn)用，其穩(wěn)定性除受自身理化性質(zhì)影響外，還受到儲(chǔ)存環(huán)境如溫度、光線的影響，因此成品輸液即使不能現(xiàn)配現(xiàn)用，也應(yīng)置于適宜環(huán)境中保存(如低溫冷藏、避光等)，以避免療效減弱或不良反應(yīng)發(fā)生率增加[11-12]。同時(shí)，大多數(shù)細(xì)胞毒性藥物對(duì)滴注時(shí)間都有一定要求，選擇合適的輸注時(shí)間可提高患兒耐受性、減少不良反應(yīng)、有效確保臨床治療質(zhì)量。本院PIVAS常用細(xì)胞毒性藥物配置后成品輸液的保存和輸注要求詳見(jiàn)表4。

表4 部分細(xì)胞毒性藥物成品輸液的保存和輸注要求

3.2 輸注裝置

目前國(guó)內(nèi)常規(guī)用于靜脈滴注的輸液器為聚氯乙烯(PVC)材質(zhì)，研究表明，有些藥物不能使用PVC材質(zhì)類輸液器，如紫杉醇，PVC類輸液器中因含有鄰苯二甲酸二酯(DEHP)，紫杉醇制備過(guò)程中所用到的表面活性劑和乙醇易導(dǎo)致DEHP釋放進(jìn)入藥液中，造成藥液渾濁進(jìn)而誘發(fā)嚴(yán)重的不良反應(yīng)[13]。同時(shí)也有文獻(xiàn)表明鉑類細(xì)胞毒性藥物與鋁制品易發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，產(chǎn)生黑色沉淀和氣體，致使藥物療效降低等，因此在輸注鉑類藥物時(shí)應(yīng)避免使用鋁制針頭[14]。

3.3 聯(lián)合用藥輸注順序

在臨床治療中，細(xì)胞毒性藥物常聯(lián)合應(yīng)用，其聯(lián)合用藥的輸注順序主要遵循以下原則：藥物相互作用原則、細(xì)胞動(dòng)力學(xué)原則、刺激性原則[15]。合理的聯(lián)合用藥順序可表現(xiàn)出協(xié)同效應(yīng)，增強(qiáng)藥物治療效果；不合理的順序則會(huì)表現(xiàn)為拮抗效應(yīng)，導(dǎo)致療效減弱或毒副作用增大，甚至產(chǎn)生嚴(yán)重后果[13]。本院常用的細(xì)胞毒性藥物聯(lián)合給藥順序及原因見(jiàn)表5。

表5 部分細(xì)胞毒性藥物聯(lián)合給藥順序及原因

4 質(zhì)量控制效果

本院PIVAS對(duì)工作過(guò)程中所出現(xiàn)的內(nèi)差和外差進(jìn)行登記，并每月定期召開(kāi)質(zhì)控會(huì)，針對(duì)出現(xiàn)的差錯(cuò)進(jìn)行匯總討論，并對(duì)質(zhì)量控制實(shí)施過(guò)程中出現(xiàn)的問(wèn)題提出進(jìn)一步的整改措施。經(jīng)實(shí)施質(zhì)量控制5個(gè)月后，不合理醫(yī)囑(溶媒選擇不當(dāng)、溶媒用量及給藥濃度不合理等)經(jīng)與臨床醫(yī)師溝通，發(fā)生率降低趨勢(shì)明顯，由2019年8月的1.52%下降至12月的0.49%；成品輸液質(zhì)量問(wèn)題(液體有異物、有沉淀、發(fā)生漏液等)由8月的0.81%下降至12月的0.20%；臨床咨詢電話(成品的保存、輸注注意事項(xiàng)等)也逐月下降，由8月的1.42%下降至12月的0.59%，有效地保證了細(xì)胞毒性藥物成品輸液質(zhì)量，促進(jìn)了臨床合理安全用藥。本院PIVAS 2019年8月～12月細(xì)胞毒性藥物質(zhì)量控制情況見(jiàn)表6。

表6 本院PIVAS細(xì)胞毒性藥物質(zhì)量控制情況

5 討論

PIVAS細(xì)胞毒性藥物調(diào)配是臨床惡性腫瘤治療的一項(xiàng)重要工作，也是保障醫(yī)療質(zhì)量和安全的關(guān)鍵崗位。細(xì)胞毒性藥物的調(diào)配流程包括多個(gè)環(huán)節(jié)，任何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)差錯(cuò)即可直接導(dǎo)致毒副作用增加、藥物療效降低等。本院PIVAS根據(jù)細(xì)胞毒性藥物靜脈調(diào)配標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，從調(diào)配前質(zhì)量控制、調(diào)配環(huán)節(jié)質(zhì)量控制、調(diào)配后臨床指導(dǎo)應(yīng)用三個(gè)方面對(duì)細(xì)胞毒性藥物調(diào)配進(jìn)行全面質(zhì)控管理，有效地控制了細(xì)胞毒性藥物成品輸液的質(zhì)量，保證了本院靜脈用細(xì)胞毒藥物使用的合理性和安全性。但在細(xì)胞毒性藥物質(zhì)量控制實(shí)施過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)本院PIVAS仍存在一些問(wèn)題有待進(jìn)一步解決：① 有些細(xì)胞毒性藥物較難溶解，其最佳溶媒量有待進(jìn)一步探討。② 用于調(diào)配細(xì)胞毒性藥物的生物安全柜每周進(jìn)行一次沉降菌監(jiān)測(cè)，缺乏動(dòng)態(tài)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)。③ 成品輸液的配送過(guò)程及送達(dá)時(shí)間未進(jìn)行質(zhì)量控制。在未來(lái)的工作中，本院PIVAS將繼續(xù)優(yōu)化質(zhì)控指標(biāo)，完善質(zhì)控流程，為廣大患兒用藥安全提供強(qiáng)有力的保障。