新形勢下臨床試驗數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)的構(gòu)建

郭作兵　昝瑩

[摘要]規(guī)范化的臨床試驗數(shù)據(jù)采集和管理是保證臨床試驗質(zhì)量與水平的重要條件，現(xiàn)有的國內(nèi)外臨床試驗管理系統(tǒng)存在兼容性差、使用不方便、不易推廣等問題。為開發(fā)符合國內(nèi)外臨床試驗數(shù)據(jù)管理要求的臨床試驗數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)，我院結(jié)合臨床試驗流程開發(fā)和設(shè)計臨床試驗數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)，介紹該系統(tǒng)的構(gòu)建設(shè)計、技術(shù)路線、系統(tǒng)功能，通過應(yīng)用測試其可以保留現(xiàn)有工作習(xí)慣、易于操作，與醫(yī)院其他系統(tǒng)對接，數(shù)據(jù)直接采集，減少手工轉(zhuǎn)錄，避免錯誤發(fā)生率，自動生成eCRF、SRS數(shù)據(jù)包;多方案部署，易于推廣。

[關(guān)鍵詞]臨床試驗;數(shù)據(jù);管理系統(tǒng);構(gòu)建

[中圖分類號] R951? ? ? ? ? [文獻標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2020）6（c）-0187-04

Construction of clinical trial data management system in the new situation

GUO Zuo-bing? ?ZAN Ying

Drug Clinical Trial Agency Office， PKU Care Luzhong Hospital， Shandong Province， Zibo? ?255400， China

[Abstract] Standardized clinical trial data collection and management is an important condition for ensuring the quality and level of clinical trials. The existing clinical trial management systems at home and abroad have problems such as poor compatibility， inconvenience in use， and difficulty in promotion. In order to develop a clinical trial data management system that meets the requirements of clinical trial data management， the hospital develops and designs it based on the clinical trial process， introduces the system′s construction design， technical route， and system functions. Meanwhile， the system can retain existing working habits and easy operation; interface with other hospital systems， directly collect data， reduce manual transcription， and avoid the chance of errors; automatically generate eCRF and SRS data packets， multi-plan deployment， easy to popularize.

[Key words] Clinical trials; Data; Management system; Construction

臨床試驗數(shù)據(jù)質(zhì)量是評價臨床試驗結(jié)果科學(xué)、真實的基礎(chǔ)，規(guī)范化的臨床試驗數(shù)據(jù)采集和管理是保證臨床試驗質(zhì)量與水平的重要條件[1]。國際社會和世界各國為了保障臨床試驗數(shù)據(jù)的真實性、可靠性，先后制定了一系列有關(guān)規(guī)范及指南，以此保障臨床試驗數(shù)據(jù)的科學(xué)規(guī)范化管理。然而從我國現(xiàn)有制度體系來看，藥物臨床試驗數(shù)據(jù)管理規(guī)范化還需要加強。尤其是參差不齊的臨床試驗數(shù)據(jù)質(zhì)量，會制約醫(yī)藥行業(yè)對于新藥研發(fā)的可靠評價。國內(nèi)有關(guān)臨床試驗數(shù)據(jù)管理的方式絕大部分還是紙質(zhì)病例報告表（CRF）采集保存方式，運用電子化數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)的還很少，電子化數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)開發(fā)和應(yīng)用亟待進一步普及和推廣[2]。目前，國內(nèi)采用電子化數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)的機構(gòu)并不多，同時在使用過程中也存在著一定的問題，如數(shù)據(jù)的錄入過程不方便、用戶體驗的人性化欠缺、用戶界面粗糙、eCRF可重復(fù)使用性設(shè)計無法實現(xiàn)、系統(tǒng)兼容性差、不能滿足集中處理數(shù)據(jù)信息、缺乏驗證監(jiān)管、未按照國際標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格開發(fā)等[3]。由于受到以上諸多問題的影響，導(dǎo)致運用國內(nèi)自主研發(fā)的系統(tǒng)管理軟件的臨床試驗數(shù)據(jù)不被國際社會所接受。臨床試驗信息化管理在國外已發(fā)展了很多年，有多款臨床試驗管理軟件，例如：Trial XS是一個集成臨床研究軟件，由Clinsource公司開發(fā)[4];Oracle Clinical是一款醫(yī)療數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)，由Oracle公司開發(fā)[5-6];MACRO是為開展臨床試驗研制的電子數(shù)據(jù)采集（EDC）系統(tǒng)，由Infer Med公司開發(fā)[7];Phase Forward公司開發(fā)的Clintrial是藥物臨床試驗數(shù)據(jù)采集分析系統(tǒng)[8]。國際上已有的電子化管理系統(tǒng)雖然相對規(guī)范，由于國內(nèi)各醫(yī)院和科研院所存在系統(tǒng)分割、業(yè)務(wù)流程不統(tǒng)一、信息系統(tǒng)孤島等問題[9]，導(dǎo)致國外軟件在國內(nèi)使用中存在兼容性不夠，并且價格往往較高，增加藥物研發(fā)成本，不易推廣[3]。

為提高國內(nèi)臨床試驗數(shù)據(jù)管理的質(zhì)量，規(guī)范臨床試驗電子數(shù)據(jù)采集技術(shù)的開發(fā)和應(yīng)用，2016年7月27日，原國家食品藥品監(jiān)督管理局特頒布了《臨床試驗數(shù)據(jù)管理工作技術(shù)指南》[2]和《臨床試驗的電子數(shù)據(jù)采集技術(shù)指導(dǎo)原則》[10]。2017年6月，原國家食品藥品監(jiān)督管理局正式加入了人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會（ICH）?；谛滦问较麻_發(fā)和利用符合國內(nèi)和國際要求的臨床試驗數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)迫在眉睫。自2017年7月，北大醫(yī)療魯中醫(yī)院開始與軟件公司開發(fā)臨床試驗數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)，現(xiàn)對系統(tǒng)構(gòu)建設(shè)計介紹如下。

1構(gòu)建設(shè)計

將PDF的電子紙張技術(shù)與數(shù)字簽名相結(jié)合，實現(xiàn)臨床試驗數(shù)據(jù)電子化的項目方案。將現(xiàn)有的EDC后端錄入管理變成了前端床邊數(shù)據(jù)采集管理，系統(tǒng)自動生成電子臨床病例報告表（eCRF）和供統(tǒng)計分析的SAS數(shù)據(jù)包，無需人工錄入。減少繁復(fù)的人工錄入，通過電子紙張技術(shù)與數(shù)字簽名的結(jié)合，將臨床試驗數(shù)據(jù)的管理轉(zhuǎn)換為全方位多角度管理模式，解決臨床試驗數(shù)據(jù)管理的完整、真實和追溯等問題，實現(xiàn)遠程質(zhì)控和管理。

2所遵從的相關(guān)規(guī)定與行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)

依從于美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）聯(lián)邦法規(guī)21章第11款（21CFR Part11）、英國藥監(jiān)機構(gòu)（MHRA）的《數(shù)據(jù)完整性指南要求》、世界衛(wèi)生組織（WHO）的《良好數(shù)據(jù)和記錄管理實踐指南》和中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）、《臨床試驗數(shù)據(jù)管理工作技術(shù)指南》《臨床試驗的電子數(shù)據(jù)采集技術(shù)指導(dǎo)原則》等標(biāo)準(zhǔn)中數(shù)據(jù)管理的相關(guān)要求。系統(tǒng)內(nèi)部數(shù)據(jù)字典是參照《醫(yī)療信息交換標(biāo)準(zhǔn)HL7》[11]、臨床數(shù)據(jù)交換標(biāo)準(zhǔn)（CDISC）[12]、不良反應(yīng)術(shù)語集（WHOART）[13]、國際醫(yī)學(xué)用語詞典（MedDRA）[13]和世界衛(wèi)生組織藥物詞典（WHODD）[14]建立。

3執(zhí)行的技術(shù)路線和技術(shù)指標(biāo)

3.1完成臨床試驗數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)的初步建立

結(jié)合醫(yī)院臨床試驗流程，收集臨床試驗流程表格、報告及相關(guān)人員的建議和反饋，設(shè)計、優(yōu)化系統(tǒng)需要的信息、表格、報告等，確定滿足設(shè)計目的和任務(wù)的功能。

3.2完善臨床試驗數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)

深入研究臨床試驗實施過程中規(guī)程，完善系統(tǒng)功能，整理了解各類系統(tǒng)對接所要面臨的主要問題，并逐步完成與醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）、實驗室信息管理系統(tǒng)（LIS）、醫(yī)學(xué)影像存檔與通訊系統(tǒng)（PACS）等系統(tǒng)的端口聯(lián)接對接工作。

3.3系統(tǒng)的應(yīng)用、數(shù)據(jù)測試及驗證

在系統(tǒng)的應(yīng)用中尋找因為紙質(zhì)化沒有真正免除而帶來的人員操作，程序繁雜帶來的不便，應(yīng)用測試系統(tǒng)。完成內(nèi)外部數(shù)據(jù)及系統(tǒng)數(shù)據(jù)的測試和系統(tǒng)驗證。

3.4技術(shù)指標(biāo)

實現(xiàn)臨床試驗研究電子病歷數(shù)據(jù)實時錄入，實現(xiàn)臨床數(shù)據(jù)的收集、錄入、查看與監(jiān)查、統(tǒng)計分析等各個環(huán)節(jié)一體化管理;建立與MedDRA醫(yī)學(xué)辭典和WHODRUG字典編碼有效銜接;依靠互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)可以實時了解掌握其他臨床研究協(xié)作中心的研發(fā)進度和進行監(jiān)查，提高研究質(zhì)量和研究進程;實現(xiàn)臨床試驗數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)與醫(yī)院LIS、PACS、HIS等系統(tǒng)的端口聯(lián)接，以促進彼此間信息交流，構(gòu)建臨床試驗數(shù)據(jù)綜合管理系統(tǒng)。

4系統(tǒng)功能

臨床試驗數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)依托醫(yī)院藥物臨床試驗相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、程序文件、操作手冊和質(zhì)量記錄等，將系統(tǒng)分后臺系統(tǒng)管理和前臺用戶登錄。

4.1后臺系統(tǒng)管理

后臺系統(tǒng)管理包括系統(tǒng)數(shù)據(jù)初始化、配置用戶權(quán)利、配置表單、建立模板、入庫信息再次利用。在系統(tǒng)數(shù)據(jù)初始化流程中可以設(shè)置組織機構(gòu)和級別職務(wù);通過權(quán)力重置按鈕配置用戶的權(quán)限;通過配置表單將項目表單導(dǎo)入;將醫(yī)院檢驗檢查審批單和試驗流程的各種表格建立模板轉(zhuǎn)化為帶表單的PDF文件，上傳至系統(tǒng)配置列表進行系統(tǒng)配置。

4.2前臺用戶登錄

前臺通過用戶登錄界面登錄后，顯示新建項目、受試者入庫和已建項目列表。

4.2.1新建項目及受試者入庫? 項目負責(zé)人通過新建項目模塊建立新的項目。填入項目信息，授權(quán)人員進行角色添加，對角色進行限制管理。進入建立的新項目進行試驗計劃的設(shè)計和實施，導(dǎo)入試驗所需的審批單和附件。以受試者庫管理員身份才可以進入受試者入庫模塊，進行受試者數(shù)據(jù)的導(dǎo)入，可以批量導(dǎo)入受試者信息，也可以單個輸入信息。

4.2.2已建項目? 點擊已建項目后，界面顯示項目進行狀態(tài)，分代辦任務(wù)、受試者管理與隨機、計劃外訪視/不良事件、數(shù)據(jù)處理、項目管理模塊。

代辦任務(wù)主要顯示我的待辦、已辦和關(guān)注的任務(wù)。試驗開始后進行試驗信息的添加，如果任務(wù)沒有完成，還可以暫時保存。操作者和審核者按照系統(tǒng)提示進行試驗進程數(shù)據(jù)的錄入、審核、電子簽名，完成后進入下一步。通過受試者管理與隨機模塊，對導(dǎo)入的數(shù)據(jù)庫進行受試者篩選流程的操作。根據(jù)簽署知情同意書的順序分配篩選號。eCRF顯示與紙質(zhì)CRF一樣，添加篩查信息、簽名，導(dǎo)入檢驗檢查報告。研究醫(yī)生通過我的任務(wù)中進行受試者篩查數(shù)據(jù)的完善、判讀操作。通過計劃外訪視/不良事件模塊添加受試者計劃外訪視的數(shù)據(jù)、記錄不良事件和填寫不良事件表。

數(shù)據(jù)管理模塊包含項目中所有受試者的原始病歷、eCRF、集中采樣、記錄單、質(zhì)疑/答復(fù)、不良事件、計劃外訪視、質(zhì)疑管理、項目數(shù)據(jù)等相關(guān)信息。選擇原始病歷項，查看受試者的狀態(tài)，檢查時間，是否對受試者發(fā)起了計劃外訪視，是否對受試產(chǎn)生了質(zhì)疑/答復(fù)，是否發(fā)生了不良事件等。在項目數(shù)據(jù)中可將HIS數(shù)據(jù)導(dǎo)入到系統(tǒng)中，把化驗單數(shù)據(jù)按照規(guī)則進行翻譯后導(dǎo)入到對應(yīng)的化驗單中。通過監(jiān)查管理發(fā)起質(zhì)疑管理，形成質(zhì)疑列表和查看質(zhì)疑處理狀態(tài)。通過項目管理對試驗計劃、訪視計劃設(shè)置，完成項目數(shù)據(jù)生成SAS包。

4.2.3外界設(shè)備? 系統(tǒng)可以與支持直接傳輸數(shù)據(jù)的設(shè)備或系統(tǒng)對接，直接采集數(shù)據(jù)到系統(tǒng)，例如：體重秤、心電圖機、血壓計、身份查重系統(tǒng)等。

5系統(tǒng)特點

5.1全生命周期的數(shù)據(jù)管理

從臨床試驗的原始病歷記錄開始采集管理試驗數(shù)據(jù)，直至試驗數(shù)據(jù)生成SAS 數(shù)據(jù)包提供給統(tǒng)計分析，臨床試驗數(shù)據(jù)的管理從始至終都處在嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范體系中，確保數(shù)據(jù)的完整性與可溯源性，為臨床試驗數(shù)據(jù)管理完整性這個艱巨問題提供了解決方案。

5.2一鍵生成eCRF和統(tǒng)計數(shù)據(jù)

系統(tǒng)嚴(yán)格遵循CDISC數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)制定電子病歷中的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)，確保由原始病歷中的數(shù)據(jù)信息創(chuàng)建的數(shù)據(jù)庫結(jié)構(gòu)符合臨床試驗數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)要求。一鍵生成eCRF和SAS數(shù)據(jù)，不僅可以縮減人工抄錄產(chǎn)生的大量繁瑣的工作量，使臨床數(shù)據(jù)管理的工作量降低，同時確保了數(shù)據(jù)庫結(jié)構(gòu)統(tǒng)一，方便統(tǒng)計系統(tǒng)對數(shù)據(jù)進行分析處理。

5.3自動數(shù)據(jù)采集減少手工轉(zhuǎn)錄工作，避免過程中出現(xiàn)錯誤

系統(tǒng)將臨床數(shù)據(jù)采集工作自動化，支持多種方式的自動采集。直接對接LIS和HIS的數(shù)據(jù)，將數(shù)據(jù)填寫到原始病歷中。直接從檢測儀器（例如：血壓計、身高體重儀、身份證讀卡器等）中提取檢查數(shù)據(jù)填寫到系統(tǒng)中。

5.4項目構(gòu)建快速

系統(tǒng)采用由業(yè)務(wù)文件構(gòu)建數(shù)據(jù)庫的系統(tǒng)構(gòu)建方式，構(gòu)建一個臨床試驗項目，只需要業(yè)務(wù)人員設(shè)計好業(yè)務(wù)所需文件格式，將相應(yīng)的管理規(guī)范與管理邏輯設(shè)計到文件中，上傳到系統(tǒng)中，即可完成一個項目的構(gòu)建。

5.5系統(tǒng)運行環(huán)境多方式，支持遠程多地共同操作

系統(tǒng)支持云端、局域網(wǎng)及局域網(wǎng)加專線外網(wǎng)固定IP多方案部署方式，以滿足各種環(huán)境的不同要求。云端部署的模式，可以更便捷的實現(xiàn)多中心間協(xié)同工作與遠程稽查，為臨床試驗實施節(jié)省成本。

5.6將PDF的版式文件技術(shù)與電子簽名技術(shù)深度結(jié)合

需要填寫的電子病歷能夠呈現(xiàn)傳統(tǒng)紙質(zhì)病例的原版原貌，支持電子病歷所見即所得的查看及打印?？梢远嗳硕啻卧谕粡堧娮游募线M行數(shù)字簽名，每一人的簽名僅對其管理的信息進行鎖定和認證，并不影響其它人員對病歷中其它內(nèi)容的填寫。PDF版式文件是一種跨平臺、能保留文件原有格式的國際化標(biāo)準(zhǔn)文件格式。在我國是國家電子文件檔案的標(biāo)準(zhǔn)存儲格式。數(shù)字紙張技術(shù)將記錄下來的數(shù)據(jù)信息及其相關(guān)的認證信息存在于文件實體之上，使其脫離應(yīng)用系統(tǒng)依然可以正常使用和傳遞，具有長期的可讀性。數(shù)字紙張技術(shù)將系統(tǒng)的數(shù)據(jù)安全保存簡化成對數(shù)據(jù)文件的備份保存。

6應(yīng)用體會

本文臨床試驗數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)從設(shè)計之初就依從于國內(nèi)外相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)對數(shù)據(jù)管理的要求，通過臨床試驗項目測試應(yīng)用，可以最大限度保留現(xiàn)有工作習(xí)慣，在系統(tǒng)上需要填寫的文件和傳統(tǒng)的紙質(zhì)病歷一樣，易于操作。本系統(tǒng)貼合試驗流程，可實現(xiàn)電子文件自身提供驗證與溯源機制，所有信息錄入的人員，按時間先后順序可以在電子病歷上得到驗證。系統(tǒng)可原始記錄直接導(dǎo)入（化驗單、生物樣本測試數(shù)據(jù)），自動生成eCRF、SRS數(shù)據(jù)包，生成的電子病歷可以脫離系統(tǒng)直接存檔，自動生成符合GCP要求的數(shù)據(jù)庫，方便提交報批和長期留存記錄試驗過程中的臨床原始數(shù)據(jù)。

2015年NMPA開始藥物臨床試驗數(shù)據(jù)核查，再加上2016年又頒布了電子數(shù)據(jù)信息采集的相關(guān)指導(dǎo)原則，標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)采集平臺在信息采集、數(shù)據(jù)分析、項目追蹤等方面的優(yōu)勢越來越明顯，引起國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)的重視[15]。電子化數(shù)據(jù)采集和管理的應(yīng)用，可提高臨床試驗數(shù)據(jù)采集的效率和質(zhì)量，有利于縮短臨床研究的周期[16]。臨床試驗數(shù)據(jù)管理實現(xiàn)數(shù)據(jù)采集電子化、數(shù)據(jù)審核遠程化和數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)透明化必將是長期發(fā)展的趨勢[17]。國際上臨床試驗系統(tǒng)的開發(fā)和應(yīng)用，需要經(jīng)過安裝、操作和性能的驗證，計算機系統(tǒng)軟硬件、運行環(huán)境、操作人員及流程必須符合監(jiān)管要求[18]。本文臨床試驗數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)還在臨床測試階段，后期會完善系統(tǒng)測試和質(zhì)量體系認證。理想的臨床試驗數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)應(yīng)與醫(yī)院HIS、LIS、PACS等系統(tǒng)的端口對接，實現(xiàn)信息數(shù)據(jù)交互，提高信息數(shù)據(jù)采集效率和采集質(zhì)量。然而，醫(yī)院處于保護患者隱私和醫(yī)院信息的需要，在實際系統(tǒng)對接過程中有一定的限制，一般只在內(nèi)網(wǎng)進行信息分享，與互聯(lián)網(wǎng)進行信息隔離[19]。因此想要實現(xiàn)臨床試驗數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)的全面推廣還有一定難度，但是未來實施臨床試驗數(shù)據(jù)國際標(biāo)準(zhǔn)化的管理模式將是醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展的必然趨勢。

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（收稿日期：2019-12-23? 本文編輯：孟慶卿）

[基金項目]山東省重點研發(fā)計劃（公益性科技攻關(guān)類）項目（2018GSF118130）

[作者簡介]郭作兵（1977-），男，山東濟南人，碩士，副主任藥師，研究方向：藥物臨床試驗、臨床藥學(xué)