丁苯酞序貫治療對(duì)煙霧病合并腦梗死患者腦灌注量及側(cè)支循環(huán)的影響

劉 丹，王桂賢

(駐馬店市中心醫(yī)院，駐馬店 463000)

煙霧病(moyamoya disease，MMD)又稱顱底異常血管網(wǎng)癥，是一種病因不明的慢性腦血管閉塞性疾病。近年來(lái)隨著醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的不斷成熟，診斷率逐年增高，煙霧病及煙霧綜合征患者在臨床上較常見，成為臨床上急性腦血管意外的病因之一。內(nèi)科藥物治療效果差。本研究考察我院收集的煙霧病合并腦梗死患者在應(yīng)用丁苯酞序貫治療后腦灌注成像及側(cè)支代償改變情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年8月～2019年5月我院收治的216例煙霧病合并腦梗死患者，男性105例，女性111例；年齡26～69歲，平均年齡(49.1±2.7)歲。隨機(jī)分為研究組100例，對(duì)照組116例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：煙霧病均采用數(shù)字減影腦血管造影(DSA)檢查或者腦動(dòng)脈CT血管造影-最大密度投影(CTA-MIP)檢查進(jìn)行影像學(xué)確診(見圖1)；腦梗死均符合《中國(guó)缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南2014》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，且均經(jīng)頭顱MRI或CT證實(shí)有腦梗死病灶；入組患者均知情同意。

A1～D1分別為治療前CBF、CBV、MTT、TTP；A2～D2分別為治療3個(gè)月時(shí)CBF、CBV、MTT、TTP；A3～B3分別為治療前和治療后的CTA-MIP成像(B3可見有新生的側(cè)支代償血管)圖1 煙霧病影像學(xué)確診資料

排除標(biāo)準(zhǔn)：存在嚴(yán)重肝、腎、肺部疾病者或血液系統(tǒng)疾病影響藥物治療者；正在應(yīng)用與本研究中藥物有相互作用藥物者；對(duì)丁苯酞注射液或丁苯酞軟膠囊過(guò)敏者；研究過(guò)程中入組患者因各種原因要求退出者。

1.2 研究方法

對(duì)照組僅采用單純抗栓、擴(kuò)容等對(duì)癥治療。阿司匹林腸溶片(均為拜阿司匹林，德國(guó)拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130078，規(guī)格：100 mg/片)首次服用300 mg/d，隨后100 mg/d。阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20120050，規(guī)格：20 mg)40 mg/d，每月復(fù)查肝腎功能；若發(fā)現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶超過(guò)參考值2倍以上時(shí)，劑量減為20 mg/d；加用改善腦代謝藥物及適當(dāng)擴(kuò)容。根據(jù)《中國(guó)缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南2010》控制相關(guān)危險(xiǎn)因素。

研究組給予丁苯酞注射液(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050299，規(guī)格：0.2 g∶100 ml)治療，0.4 g/d，分2次靜脈滴注，每100 ml的滴注時(shí)間>50 min，兩瓶給藥間隔時(shí)間為6 h，共治療2周。2周后在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用丁苯酞軟膠囊(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050299，規(guī)格：0.1/粒)治療，0.2 g/次，po,tid，飯前服用。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1腦灌注量

手動(dòng)選取基底動(dòng)脈及大腦后動(dòng)脈作為參考動(dòng)脈[2]，分別觀察兩組患者1個(gè)月及3個(gè)月局部腦血流量(rCBF)、局部腦血容量(rCBV)、平均通過(guò)時(shí)間(MTT)、達(dá)峰時(shí)間(TTP)的變化的情況。

1.3.2側(cè)支循環(huán)

通過(guò)最初診斷時(shí)DSA檢查結(jié)果和治療3個(gè)月時(shí)DSA檢查結(jié)果，觀察兩組患者大腦前或大腦后動(dòng)脈軟腦膜支吻合或新生血管的增長(zhǎng)例數(shù)。評(píng)估結(jié)果由兩名有100例以上DSA經(jīng)驗(yàn)的副主任醫(yī)師采用雙盲法會(huì)商決定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 腦灌注量

治療1個(gè)月時(shí)，兩組患者rCBF、rCBV、MTT、TTP較入院時(shí)均有所改善，且兩組患者M(jìn)TT有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；治療3個(gè)月時(shí)，兩組患者rCBF、rCBV、MTT、TTP較入院時(shí)均有所改善，且兩組患者rCBF、MTT、TTP均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者不同時(shí)期腦灌注參數(shù)

2.2 側(cè)支循環(huán)

治療3個(gè)月時(shí)，研究組患者大腦前或大腦后動(dòng)脈軟腦膜支吻合或新生血管的增長(zhǎng)總例數(shù)高于對(duì)照組。見圖2。

圖2 3個(gè)月時(shí)兩組患者新增側(cè)支代償例數(shù)比較

3 討論

煙霧病的相關(guān)病因不論是遺傳學(xué)說(shuō)[3-4]，還是煙霧綜合征的炎癥介質(zhì)學(xué)說(shuō)，一直是國(guó)內(nèi)外研究者探討的話題。病變特征以基底動(dòng)脈環(huán)相關(guān)血管內(nèi)中膜增厚，管腔變窄以致漸進(jìn)性閉塞為特征[5]，缺血癥狀主要發(fā)生于代償差的患者，針對(duì)煙霧病的治療方案在臨床上有神經(jīng)外科的顳淺動(dòng)脈-大腦中動(dòng)脈搭橋等血管重建手術(shù)[6]，以及內(nèi)科改善側(cè)支循環(huán)方法(目前正在積極探討中)。丁苯酞注射液是一種人工化學(xué)合成的新型改善腦循環(huán)藥物，其有效成分為dl-3-正丁基苯肽。研究發(fā)現(xiàn)[7]，側(cè)支循環(huán)開放量增多，可縮小相應(yīng)腦梗死容積。丁苯酞通過(guò)保護(hù)線粒體功能、改善缺血區(qū)腦組織的能量代謝，通過(guò)抑制 NF-κB通路及ICAM-1的過(guò)度表達(dá)、減少黏附分子的基因表達(dá)、抑制白細(xì)胞與血管內(nèi)皮的相互作用來(lái)減輕微循環(huán)障礙、改善微循環(huán)結(jié)構(gòu)及功能[8]。丁苯酞通過(guò)改善腦部微循環(huán)和增加缺血區(qū)血流量起到預(yù)防和改善患者臨床癥狀的作用。研究發(fā)現(xiàn)[9-10]，丁苯酞有抑制氧化應(yīng)激、重構(gòu)缺血區(qū)微循環(huán)、抑制炎癥反應(yīng)等多方面的作用。本研究結(jié)果顯示，研究組側(cè)支循環(huán)改善情況優(yōu)于對(duì)照組，且rCBF、MTT、TTP亦有所改善。大腦中動(dòng)脈供血區(qū)的軟腦膜支代償可以改善皮層區(qū)神經(jīng)功能缺損癥狀[7]。良好的側(cè)支循環(huán)可以降低腦缺血的發(fā)生率，減少梗死后壞死腦組織的體積，改善腦梗死患者的臨床預(yù)后[8]。建立良好的側(cè)支循環(huán)或者喚醒患者潛在的側(cè)支循環(huán)血管成為臨床治療缺血性腦血管病患者的重中之重。本研究中，丁苯酞序貫治療可以增加煙霧病患者腦血流量和腦血流體積的結(jié)果與上述研究結(jié)果一致，但仍需更多的臨床及影像資料加以證實(shí)。

綜上，丁苯酞序貫治療可改善煙霧病患者的腦血流量，增加局部微血管的數(shù)量，可作為臨床藥物治療煙霧病合并腦梗死的一種方法。