多西紫杉醇聯(lián)合表阿霉素序貫化療對(duì)早期乳腺癌患者Ki-67表達(dá)及心肌功能的影響

任瀟毅 吉文仲

乳腺癌是女性常見(jiàn)惡性腫瘤，常伴隨乳腺腫塊、乳頭溢液、腋窩淋巴結(jié)腫等臨床表現(xiàn)[1]，對(duì)于早期乳腺癌患者，多采用放化療以抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和發(fā)展[2]。多西紫杉醇是半合成紫杉類(lèi)抗腫瘤藥，能夠有效抑制腫瘤細(xì)胞的分裂，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的死亡[3]；表阿霉素是抗生素類(lèi)抗腫瘤藥，通過(guò)影響腫瘤細(xì)胞DNA和RNA 的合成，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[4]。現(xiàn)臨床化療對(duì)藥物的使用，聯(lián)合兩藥后，劑量密集使用，增強(qiáng)藥物對(duì)腫瘤的效力，但同時(shí)可導(dǎo)致患者出現(xiàn)心肌細(xì)胞損傷等不良反應(yīng)，而序貫化療是指與聯(lián)合化療相同用藥劑量，但分別使用兩藥，延長(zhǎng)治療周期，對(duì)抑制腫瘤生長(zhǎng)周期具有積極意義[5]。但目前關(guān)于多西紫杉醇聯(lián)合表阿霉素序貫化療治療早期乳腺癌患者的研究較少。本次研究設(shè)立對(duì)照組和觀察組，分別常規(guī)聯(lián)合化療和序貫化療，比較2組患者療效、血清指標(biāo)、心肌損傷程度及免疫功能，為臨床治療早期乳腺癌患者提供參考。

1 材料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)過(guò)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意后，選取我院2017年12月至2018年12月收治的乳腺癌早期患者94例，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組47例。對(duì)照組患者年齡25～63歲，平均年齡(44.65±7.59)歲；病程7個(gè)月～2年，平均病程(14.44±4.63)個(gè)月；絕經(jīng)前25例，絕經(jīng)后22例。觀察組患者年齡27～62歲，平均年齡(45.67±7.27)歲；病程1年～2年，平均病程(15.29±3.25)個(gè)月；絕經(jīng)前24例，絕經(jīng)后23例。2組患者年齡、病程、患病時(shí)期等一般資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性(P>0.05)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①均符合《婦科惡性腫瘤分期及臨床實(shí)踐指南》中乳腺癌相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②既往無(wú)乳腺癌患者，且腫瘤TNM分期為早期乳腺癌患者[7]；③無(wú)精神或意識(shí)障礙的患者；④患者知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并嚴(yán)重心、腦、肝、腎等器官疾病患者；②合并其他器官、組織惡性腫瘤患者；③化療禁忌證的患者；④對(duì)研究使用藥物過(guò)敏的患者。

1.3 方法

2組患者入院后完善相關(guān)檢查及檢驗(yàn)后，均予以化療治療?；熕幬锞捎米⑸溆帽肀热嵝羌白⑸溆枚辔髯仙即歼M(jìn)行治療。對(duì)照組同步化療，第1～2天使用表阿霉素75 mg/m2靜脈滴注，第3天使用多西紫杉醇75 mg/m2靜脈滴注，3周為1個(gè)周期，共6個(gè)周期。觀察組序貫化療，第1～2天使用表阿霉素75 mg/m2靜脈滴注(前4個(gè)周期)；第1天使用多西紫杉醇100 mg/m2靜脈滴注(后4個(gè)周期)，3周為1個(gè)周期，共8個(gè)周期。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 療效 參考WHO對(duì)實(shí)體腫瘤化療療效評(píng)價(jià)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)患者化療結(jié)束后，采用常規(guī)CT掃描檢查患者病灶體積大小，根據(jù)病灶體積分為完全緩解(CR：病灶體積縮小75%以上)、部分緩解(PR：病灶體積縮小50%以上)、疾病穩(wěn)定(SD：病灶體積縮小不足50%，或增大不超過(guò)50%)、疾病無(wú)效(ND：病灶體積增大25%以上，或出現(xiàn)新病灶)，臨床療效=(CR+PR)/總?cè)藬?shù) 100%[8]。

1.4.2 Ki-67及其他血清學(xué)指標(biāo) 穿刺取患者病灶組織，行常規(guī)石蠟切片后采用免疫組織化學(xué)染色法對(duì)患者Ki-67表達(dá)水平進(jìn)行檢測(cè)；采集患者清晨空腹靜脈血液3 ml，離心沉淀后留取血清，采用ELISA法對(duì)患者缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平進(jìn)行檢測(cè)。

1.4.3 心肌功能 采集患者清晨空腹靜脈血液5 ml，離心沉淀后留取血清，采用電泳法對(duì)患者肌酸激酶同工酶(CK-MB)水平進(jìn)行檢測(cè)，采用電化學(xué)發(fā)光法對(duì)患者血清肌鈣蛋白Ⅰ(cTnⅠ)水平進(jìn)行檢測(cè)；使用飛利浦Ie33型超聲診斷儀對(duì)患者左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)進(jìn)行檢測(cè)。

1.4.4 免疫功能 采集患者清晨空腹靜脈血液3 ml，采用流式細(xì)胞分析儀檢測(cè)患者T淋巴細(xì)胞亞群水平(CD3+、CD4+、CD8+)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 療效比較

觀察組患者總有效率為85.11%(40/47)，對(duì)照組患者的總有效率為78.72%(37/47)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.646,P=0.421)，見(jiàn)表1。

表1 2組療效比較/例

2.2 Ki-67及其他血清學(xué)指標(biāo)水平比較

治療前，2組患者Ki-67、HIF-1α、VEGF水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組患者的Ki-67、HIF-1α、VEGF均降低，且觀察組顯著低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 2組患者Ki-67及其他血清學(xué)指標(biāo)水平比較

2.3 心肌功能比較

治療前，2組患者的CK-MB、cTnⅠ、LVEF水平均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療后，2組患者的CK-MB、cTnⅠ均升高，LVEF降低，但觀察組患者的CK-MB、cTnⅠ水平顯著低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而LVEF水平組間則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 2組患者心肌功能指標(biāo)水平比較

2.4 免疫功能比較

治療前，2組患者的CD3+、CD4+、CD8+水平均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療后，2組患者的CD4+、CD3+均升高，CD8+均降低，且觀察組CD4+、CD3+均高于對(duì)照組，CD8+低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 2組患者免疫功能指標(biāo)水平比較

3 討論

對(duì)于早期乳腺癌患者，先期化療對(duì)抑制腫瘤細(xì)胞的惡化和轉(zhuǎn)移具有重要意義，聯(lián)合使用化療藥物，由于劑量密集，患者常發(fā)生各種不良反應(yīng)，而序貫治療不僅能在達(dá)到聯(lián)合化療效果的同時(shí)，降低不良反應(yīng)的發(fā)生，其對(duì)早期乳腺癌患者具有積極意義[9]。

Ki-67是一種細(xì)胞核內(nèi)非組蛋白，存在于增殖細(xì)胞的G1、S、G2、M期中，是細(xì)胞增殖指數(shù)，癌癥患者體內(nèi)由于腫瘤細(xì)胞增殖活躍，Ki-67常處于高水平表達(dá)狀態(tài)，即腫瘤細(xì)胞的惡性程度更高，更易發(fā)生轉(zhuǎn)移[10]。腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移依靠新生血管為其提供營(yíng)養(yǎng)和通道，而缺氧能夠刺激腫瘤血管的生成，這在李慧杰、齊元富對(duì)“缺氧誘導(dǎo)因子1在腫瘤進(jìn)程中的作用機(jī)制研究”中也有提到[11]。VEGF是人體中調(diào)控血管生成的細(xì)胞因子，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂，并增加了血管的通透性，使得腫瘤細(xì)胞更易通過(guò)血管進(jìn)行生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致患者發(fā)生疾病，且其與細(xì)胞上受體結(jié)合后，使受體發(fā)生二聚化和自身磷酸化，激活多種信號(hào)通路，抑制了腫瘤細(xì)胞的凋亡，導(dǎo)致了腫瘤細(xì)胞的快速增殖，更易發(fā)生轉(zhuǎn)移[12]。而HIF-1α是一種在人體缺氧狀態(tài)時(shí)維持細(xì)胞分化的異源二聚體，其能夠通過(guò)促進(jìn)VEGF的表達(dá)水平，從而促進(jìn)新生血管的形成，且其能夠促進(jìn)腫瘤代謝重編程，刺激腫瘤細(xì)胞糖酵解相關(guān)酶的活性，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[13]。本次研究發(fā)現(xiàn)治療后2組患者的Ki-67、HIF-1α、VEGF水平均降低，且觀察組顯著低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即序貫化療對(duì)抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的作用更為顯著。多西紫杉醇是一種紫杉醇的衍生物，其通過(guò)與游離的微管蛋白相結(jié)合，形成穩(wěn)定微管，同時(shí)抑制其的分解，從而干擾細(xì)胞的有絲分裂，抑制VEGF和HIF-1α的表達(dá)，以達(dá)到抗腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用，降低腫瘤細(xì)胞的惡性程度，降低Ki-67水平[14]。而表阿霉素是阿霉素的同分異構(gòu)體，屬于抗生素類(lèi)抗腫瘤藥物，其通過(guò)使超螺旋DNA鏈轉(zhuǎn)化為松弛狀態(tài)，抑制DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，從而抑制腫瘤細(xì)胞的分裂；且其還可以通過(guò)螯合作用結(jié)合鐵離子，產(chǎn)生自由基，破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，阻礙細(xì)胞的有絲分裂，從而降低VEGF和HIF-1α、及Ki-67水平[15]。常規(guī)化療方案是同時(shí)給藥，劑量密集以達(dá)到最大程度的抗癌作用，而序貫化療是指在化療藥物總量不變的基礎(chǔ)上，延長(zhǎng)化療周期，在達(dá)到聯(lián)合使用化療的效果上，延長(zhǎng)抑制腫瘤細(xì)胞分裂周期的時(shí)間，對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制能力更強(qiáng)[16]。而T淋巴細(xì)胞是人體重要的免疫應(yīng)答細(xì)胞，其水平與腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)具有緊密聯(lián)系[17]。T淋巴細(xì)胞中CD3+是主要表面標(biāo)志物，而CD4+和CD8+是T細(xì)胞的2種亞型，其中CD4+能夠促進(jìn)炎性物質(zhì)的分泌，具有調(diào)節(jié)人體免疫功能的作用，CD8+是一種具有免疫抑制及細(xì)胞毒性雙重作用的細(xì)胞[18]。本次研究發(fā)現(xiàn)2組患者的CD4+均升高，CD8+降低，且觀察組患者CD4+高于對(duì)照組，CD8+低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，觀察組患者CD3+水平升高，且高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。觀察組患者通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，從而改善患者腫瘤細(xì)胞微環(huán)境，改善患者免疫功能，從而發(fā)揮更大的抗腫瘤作用。

治療期間化療藥物的大量使用，導(dǎo)致患者出現(xiàn)心臟毒性反應(yīng)，造成心肌細(xì)胞發(fā)生舒張和收縮功能的異常，使患者出現(xiàn)進(jìn)行性的左心室增大、左心室收縮能力降低，LVEF降低。心肌細(xì)胞受損后，可產(chǎn)生細(xì)胞質(zhì)酶和心肌纖維蛋白，因此對(duì)心肌酶譜及左心室射血分?jǐn)?shù)進(jìn)行檢測(cè)可用以臨床評(píng)估患者心臟損傷程度[19]。本次研究發(fā)現(xiàn)2組患者的CK-MB、cTnⅠ均升高，LVEF降低，且其中觀察組CK-MB、cTnⅠ水平低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即序貫化療方法較常規(guī)聯(lián)合化療方法對(duì)患者心臟毒性更小。序貫化療通過(guò)使用與聯(lián)合化療相同的藥物總量基礎(chǔ)上，延長(zhǎng)化療的周期，增加患者機(jī)體對(duì)藥物的代謝周期，減少藥物毒性在體內(nèi)的積聚，從而降低患者心肌細(xì)胞的損傷程度，這與李劍等對(duì)“表柔比星及環(huán)磷酰胺序貫多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗對(duì)乳腺癌患者心功能影響的研究”中所得結(jié)論一致，鑒于此，序貫化療能夠更加有效降低心臟毒性不良反應(yīng)的發(fā)生[20]。同時(shí)本次研究發(fā)現(xiàn)觀察組患者臨床總有效率顯著高于對(duì)照組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即觀察組患者腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)受抑制作用更強(qiáng)，能夠有效縮小病灶體積，這與王運(yùn)偉等對(duì)“多西紫杉醇聯(lián)合表阿霉素序貫化學(xué)治療對(duì)三陰性乳腺癌患者血清學(xué)指標(biāo)的影響”研究中所得結(jié)論一致[21]。

綜上所述，多西紫杉醇聯(lián)合表阿霉素序貫化療對(duì)早期乳腺癌患者腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制作用更強(qiáng)，對(duì)患者心肌毒性更小，值得臨床推廣。