NLR、LMR與局部進(jìn)展期直腸癌根治術(shù)后吻合口漏的關(guān)系

余中林，周業(yè)江

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 胃腸外科，四川 瀘州 646000）

局部進(jìn)展期直腸癌（locally advanced rectal cancer,LARC），是指原發(fā)腫瘤侵出腸壁肌層直至周?chē)Y(jié)構(gòu)（pT3～4b）或系膜內(nèi)、真骨盆范圍內(nèi)出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的距肛門(mén)＜12 cm 的直腸癌[1]。目前經(jīng)腹直腸癌切除術(shù)（Dixon 術(shù)式）是直腸癌主要的保肛術(shù)式，但術(shù)后易出現(xiàn)吻合口漏等并發(fā)癥[2-7]。目前臨床對(duì)于LARC 術(shù)后吻合口漏難以做到早期發(fā)現(xiàn)。侵襲深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是最重要的直腸癌相關(guān)預(yù)后因素，而炎癥、營(yíng)養(yǎng)不良及免疫狀態(tài)則是患者相關(guān)因素[8]。淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比值（lymphocyteand monocyte ratio,LMR）和中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrolphil to lymphocyte ratio, NLR）是簡(jiǎn)單的炎癥標(biāo)志物，與消化道惡性腫瘤預(yù)后相關(guān)[9-10]。本研究探討NLR 和LMR與直腸癌Dixon 術(shù)后吻合口漏的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月—2018年12月西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院胃腸外科368 例接受根治手術(shù)的LARC 患者作為研究對(duì)象。其中，男性241 例，女性127 例；年齡26 ～83 歲，平均53 歲；農(nóng)民占51%，退休人員占9%，自由職業(yè)者占12%，其他職業(yè)占28%。納入標(biāo)準(zhǔn)： ①術(shù)前影像學(xué)或術(shù)后病理檢查原發(fā)腫瘤侵出腸壁肌層直至周?chē)M織（pT3-4b）或系膜內(nèi)或真骨盆范圍內(nèi)出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的距肛門(mén)＜12 cm 的直腸癌；②術(shù)前無(wú)放化療史；③術(shù)中能根治性切除腫瘤并行Dixon 術(shù)式；④患者或親屬簽署同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)： ①拒絕參與本研究；②手術(shù)方式為原發(fā)灶不能切除的姑息性手術(shù)或行腹壁造瘺；③圍手術(shù)期存在泌尿、呼吸及神經(jīng)系統(tǒng)等其他部位感染等導(dǎo)致外周血常規(guī)受影響；④術(shù)后病理檢查提示良性或其他類型惡性腫瘤；⑤術(shù)前行新輔助放化療；⑥圍手術(shù)期合并糖尿病、低蛋白血癥及營(yíng)養(yǎng)不良等。所有患者在本院行直腸癌根治術(shù)（Dixon 術(shù)式），手術(shù)醫(yī)師為同一位正高級(jí)醫(yī)師。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 觀察指標(biāo)本研究將術(shù)前NLR、術(shù)前LMR、術(shù)后NLR、術(shù)后LMR、術(shù)后NLR/術(shù)前NLR 及術(shù)后LMR/術(shù)前LMR 作為觀察指標(biāo)?；颊呷朐汉笫状慰崭雇庵苎Ｒ?guī)檢查結(jié)果為術(shù)前NLR 和術(shù)前LMR；術(shù)后NLR 和術(shù)后LMR 為術(shù)后第4 天清晨9:00 空腹外周血檢測(cè)結(jié)果。同時(shí)觀察患者年齡、性別、體重指數(shù)（BMI）、臨床分期、淋巴分期、分化程度、血管受侵、術(shù)中出血量、肛門(mén)排氣排便時(shí)間及首次進(jìn)食時(shí)間。

1.2.2 吻合口漏判斷標(biāo)準(zhǔn)①患者出現(xiàn)腹痛、發(fā)熱癥狀；②腹腔引流管引流出氣體、食物殘?jiān)犬惓Ｅ懦鑫锛翱诜浪{(lán)時(shí)其從引流管流出；③外周血白細(xì)胞增多，上消化道造影提示造影劑從吻合部位滲漏，CT提示腹腔滲漏，影像學(xué)檢查顯示吻合口周?chē)幸后w聚集、膿腫及游離的氣體。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法，繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲線；多因素分析采用Logistic回歸模型，求得優(yōu)勢(shì)比（OR）95% CI，對(duì)連續(xù)性進(jìn)行修正，根據(jù)Youden 指數(shù)計(jì)算NLR、LMR 的最佳截點(diǎn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NLR、LMR 平均值及范圍

術(shù)后發(fā)生吻合口漏26 例（7.07%），發(fā)生時(shí)間為術(shù)后4～21 d。術(shù)前NLR的平均值為4.47（1.43～15.22）。術(shù)前LMR 的平均值為2.39（1.73 ～5.16）。術(shù)后NLR的平均值為8.15（2.14 ～28.75）。術(shù)后LMR 的平均值為2.06（1.71 ～4.83）。術(shù)后NLR/術(shù)前NLR 的平均值為2.75（1.14 ～9.40）。術(shù)后LMR/術(shù)前LMR 的平均值為0.97（0.64 ～1.52）。

2.2 NLR、LMR 的最佳截點(diǎn)

368 例患者外周血中術(shù)前NLR、術(shù)前LMR、術(shù)后NLR、術(shù)后LMR、術(shù)后NLR/ 術(shù)前NLR、術(shù)后LMR/術(shù)前LMR 最佳截點(diǎn)的選擇采用ROC 曲線。其中當(dāng)術(shù)前NLR=6.34 時(shí),Youden 指數(shù)最大為0.424,其判斷吻合口漏的敏感性為53.8%,特異性為88.6%；當(dāng)術(shù)前LMR=3.72 時(shí),Youden 指數(shù)最大為0.311,其判斷吻合口漏的敏感性為53.8%,特異性為77.3%；當(dāng)術(shù)后NLR=9.40 時(shí)，Youden 指數(shù)最大為0.542,其判斷吻合口漏的敏感性為76.9%,特異性為77.3%；當(dāng)術(shù)后LMR=3.24 時(shí)，Youden 指數(shù)最大為0.212，其判斷吻合口漏的敏感性為46.2%，特異性為75.0%；當(dāng)術(shù)后NLR/術(shù)前NLR=1.68 時(shí)，Youden 指數(shù)最大為0.292，其判斷吻合口漏的敏感性76.9%，特異性為47.7%；當(dāng)術(shù)后LMR/術(shù)前LMR=0.87 時(shí),Youden 指數(shù)最大為0.091，其判斷吻合口漏的敏感性為100.0%，特異性為90.9%。見(jiàn)表1和圖1。

表1 NLR、LMR 的最佳截點(diǎn)值、敏感性、特異性、曲線下面積

圖1 NLR、LMR 判斷吻合口漏的ROC 曲線

2.3 LARC 根治術(shù)后吻合口漏發(fā)生的危險(xiǎn)因素

單因素分析顯示，患者年齡、BMI、術(shù)中出血量、術(shù)前NLR、術(shù)后NLR、術(shù)后LMR、術(shù)后NLR/術(shù)前NLR 及術(shù)后LMR/術(shù)前LMR 與吻合口漏相關(guān)（P＜0.05），而性別、肛門(mén)排氣排便時(shí)間、首次進(jìn)食時(shí)間、血管受侵、臨床分期、淋巴結(jié)分期、分化程度及術(shù)前LMR 與術(shù)后吻合口漏無(wú)關(guān)（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 吻合口漏的多因素Logistic 回歸分析

將LARC 根治術(shù)后發(fā)生吻合口漏的危險(xiǎn)因素納入Logistic 回歸方程進(jìn)行多因素分析，結(jié)果表明術(shù)前NLR、術(shù)后NLR、術(shù)后NLR/術(shù)前NLR、BMI 及年齡是LARC 根治術(shù)后發(fā)生吻合口漏的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表2 吻合口漏危險(xiǎn)因素的單因素分析

表3 吻合口漏的多因素Logistic 回歸分析參數(shù)

3 討論

直腸癌發(fā)病率已高于結(jié)腸癌，且位置愈加偏低，發(fā)病年齡偏于年輕化?；颊呔驮\時(shí)，多已發(fā)展為局部進(jìn)展期，此時(shí)術(shù)后吻合口漏、腹腔膿腫等并發(fā)癥的發(fā)生率升高，導(dǎo)致患者預(yù)后不良[11]。有報(bào)道采用微透析等方法診斷早期吻合口漏[12-13]，但此方法不易實(shí)施，因此有必要探索能夠早期預(yù)測(cè)直腸癌Dixon 術(shù)后發(fā)生吻合口漏的方法，減少相關(guān)并發(fā)癥的出現(xiàn)，改善患者預(yù)后。

炎癥與惡性腫瘤密切相關(guān)，中性粒細(xì)胞通過(guò)重塑細(xì)胞外基質(zhì)，釋放活性氧和抑制淋巴細(xì)胞活性來(lái)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[14]。淋巴細(xì)胞減少導(dǎo)致惡性腫瘤預(yù)后不良，使癌細(xì)胞逃脫腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs）的免疫[9]。單核細(xì)胞分泌的促炎因子，如腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-1，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移；同時(shí)抑制適應(yīng)性免疫和促進(jìn)血管生成[15-16]。由上述炎癥指標(biāo)衍生出的NLR、LMR 被證實(shí)與多種惡性腫瘤的預(yù)后密切相關(guān)，但將其應(yīng)用到術(shù)后并發(fā)癥預(yù)測(cè)方面的研究較少。故本研究的目的在于探討炎癥指標(biāo)NLR、LMR 預(yù)測(cè)直腸癌術(shù)后吻合口漏的臨床意義，以期能夠早期預(yù)測(cè)吻合口漏的發(fā)生，及時(shí)采取處理措施，改善預(yù)后。

本研究得出，NLR 是LARC 根治術(shù)后吻合口漏的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。當(dāng)術(shù)前NLR≥6.34、術(shù)后NLR≥9.40及術(shù)后NLR/術(shù)前NLR ≥1.68 時(shí)，提示直腸癌Dixon 術(shù)后吻合口漏的發(fā)生存在高風(fēng)險(xiǎn)。單因素分析結(jié)果提示，術(shù)前LMR 與患者術(shù)后吻合口漏有關(guān)，而術(shù)后LMR、術(shù)后LMR/術(shù)前LMR 則與術(shù)后吻合口漏有關(guān)。當(dāng)術(shù)后LMR＜3.24 時(shí)，提示發(fā)生吻合口漏的可能性更大，但多因素分析表明圍手術(shù)期LMR 不是吻合口漏的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。XIA 等[17]和SHIBUTANI 等[18]研究認(rèn)為，LMR 與惡性腫瘤預(yù)后密切相關(guān)。分析其原因可能是樣本含量不夠及樣本數(shù)據(jù)差異性導(dǎo)致，故其統(tǒng)計(jì)學(xué)意義需進(jìn)一步研究明確。

單因素分析表明，術(shù)中出血量與術(shù)后吻合口漏的發(fā)生有關(guān)，術(shù)中出血量多，術(shù)后吻合口漏的可能性更大，而性別、腫瘤分化程度、臨床分期、淋巴結(jié)分期、肛門(mén)排氣排便時(shí)間、首次進(jìn)食時(shí)間及血管受侵等均不是吻合口漏發(fā)生的危險(xiǎn)因素。多因素分析顯示，術(shù)中出血量不是影響吻合口漏發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?；颊吒啐g、肥胖也是術(shù)后發(fā)生吻合口漏的危險(xiǎn)因素，而LINO-SILVA 等[19]研究認(rèn)為，體重與直腸癌預(yù)后相關(guān)。但上述陽(yáng)性指標(biāo)如高齡、肥胖等對(duì)于直腸癌術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生及預(yù)后的影響的相關(guān)性尚缺乏特異性。陳鵬舉等[20]和OZBEN 等[21]研究認(rèn)為，上述陰性指標(biāo)，如臨床分期、腫瘤分化程度等與惡性腫瘤術(shù)后預(yù)后密切相關(guān)。故需大樣本、前瞻性研究進(jìn)一步探討上述指標(biāo)對(duì)于直腸癌術(shù)后吻合口漏的臨床意義。

綜上所述，術(shù)前NLR、術(shù)后NLR 及術(shù)后NLR/術(shù)前NLR 與LARC 根治術(shù)后吻合口漏的發(fā)生有關(guān)，而暫不能認(rèn)為L(zhǎng)MR 對(duì)術(shù)后吻合口漏的發(fā)生存在預(yù)測(cè)價(jià)值。雖然6.34 和3.24 為術(shù)前NLR、術(shù)后LMR 的最佳截?cái)嘀?。但由于?guó)內(nèi)外對(duì)于NLR、LMR 與直腸癌術(shù)后吻合口漏的相關(guān)性研究較少，故其最佳截?cái)嘀等圆幻鞔_，且本研究為單中心、小樣本回顧性研究，具有一定局限性，尚未對(duì)NLR、LMR 與不同部位直腸癌及不同手術(shù)方式術(shù)后吻合口漏的關(guān)系進(jìn)行研究。需進(jìn)一步多中心、大樣本的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)NLR、LMR 與直腸癌根治術(shù)后吻合口漏的關(guān)系及確定最佳截?cái)嘀怠?/p>