利伐沙班治療急性肺栓塞的療效觀察及對血管內皮功能的影響

馬微芬

（浙江大學附屬第一醫(yī)院北侖分院 呼吸科，浙江 寧波 315800）

急性肺栓塞的病死率僅次于腫瘤、心肌梗死，主要是由于栓子堵塞肺動脈主干或分支，繼而引起肺循環(huán)障礙，患者多表現(xiàn)為呼吸困難、胸痛、咯痰等癥狀，臨床多采用抗凝治療，用于糾正低氧血癥、右心功能不全、低血壓等[1]。利伐沙班作為臨床常用抗凝藥物，能夠有效抑制凝血級聯(lián)反應，從而改善急性肺栓塞患者的臨床癥狀[2]。本研究探討利伐沙班治療急性肺栓塞的臨床療效及安全性，以及對患者血管內皮功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月—2018年1月浙江大學附屬第一醫(yī)院北侖分院確診的急性肺栓塞患者50 例，根據(jù)隨機數(shù)字表法，將其分為對照組（華法林治療）和觀察組（利伐沙班治療），每組25 例。對照組男性15 例，女性10 例；年齡35 ～65 歲，平均（51.3±5.7）歲；病程1 ～7d，平均（4.5±1.3）d；根據(jù)肺栓塞嚴重程度指數(shù)劃分[3]，其中1 級6 例、2 級11 例、3 級7 例、4 級1 例。觀察組男性16 例，女性9 例；年齡34 ～64 歲，平均（50.9±6.2）歲；病程1 ～7d，平均（4.3±1.2）d；根據(jù)肺栓塞嚴重程度指數(shù)劃分，其中1 級7 例、2 級11 例、3 級6 例、4 級1 例。兩組性別、年齡、病程、嚴重程度指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入和排除標準

所有患者經(jīng)肺動脈造影診斷，符合《急性肺血栓栓塞癥診斷治療中國專家共識》診斷標準[4]，經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會批準，并簽署知情同意書，排除嚴重心肝腎功能障礙、惡性腫瘤、凝血功能障礙、局部或全身感染患者，以及妊娠或哺乳期女性。

1.3 治療方法

所有患者在治療前2 天，皮下注射5 000 IU 低分子肝素鈣，2 次/d，2 d 后觀察組加用10 mg 利伐沙班，1 次/d，對照組加用3 mg 華法林，1 次/d。兩組患者皮下注射低分子肝素鈣1 周后停止注射，分別繼續(xù)口服利伐沙班和華法林，療程均為6 個月。華法林治療期間注意復查出凝血時間和國際標準比值，利伐沙班也要注意復查肝、腎功能等指標。

1.4 觀察指標

治療6 個月后，觀察和比較兩組治療的臨床療效、治療前后患者動脈血氧分壓（PaO2）、二氧化碳分壓（PaCO2）、心率（HR）變化，以及C 反應蛋白（CRP）、心肌肌鈣蛋白I（cTnI）、D-二聚體（D-D）、內皮素-1（ET-1）、一氧化氮NO、血管性假血友病因子（vWF）水平變化。根據(jù)患者臨床癥狀及體征的改善情況，將臨床療效[5]分為顯效（呼吸困難、胸痛、低氧血癥等癥狀基本消失，血流動力學及影像學征象明顯改善）、有效（呼吸困難、胸痛、低氧血癥等癥狀較前明顯好轉，PaO2升高超過50%）、無效（呼吸困難、胸痛、低氧血癥等癥狀沒有變化，甚至加重，血流動力學及影像學持續(xù)惡化），總有效率=顯效+有效；利用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清CRP、ET-1、vWF 水平，利用熒光定量檢測cTnI，利用化學比色法檢測NO，試劑盒均購自南京建成生物工程研究所。

1.5 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，比較采用t檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療的臨床療效比較

觀察組顯效18 例，有效6 例，無效1 例，總有效率96%（24/25）；對照組顯效13 例，有效6 例，無效6 例，總有效率76%（19/25）。兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.153，P=0.041），觀察組總有效率升高。

2.2 兩組患者治療前后PaO2、PaCO2、HR 變化情況

治療前兩組患者PaO2、PaCO2、HR 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后兩組PaO2、PaCO2、HR 與治療前比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），PaO2、PaCO2升高，HR 降低。見表1。

2.3 兩組患者治療前后血管內皮功能變化情況

治療前兩組患者CRP、cTnI、D-D、ET-1、NO、vWF 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；觀察組治療后CRP、cTnI、D-D、ET-1、vWF 水平與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），CRP、cTnI、D-D、ET-1、vWF 水平降低，NO 水平升高，見表2。

2.4 兩組患者治療期間不良反應比較

觀察組不良反應（穿刺出血、牙齦出血、大便潛血陽性均為0 例）發(fā)生率為0.0%（0/25）；對照組不良反應（穿刺出血1 例、牙齦出血2 例、大便潛血陽性1 例）發(fā)生率為16.0%（4/25）比較，兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.350，P=0.037），觀察組治療的不良反應發(fā)生率降低。

表1 兩組治療前后PaO2、PaCO2、HR 變化情況 （n =25，±s）

表1 兩組治療前后PaO2、PaCO2、HR 變化情況 （n =25，±s）

注： ?與治療前比較，P ＜0.05。

PaO2/mmHg PaCO2/mmHg HR/（次/min）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 62.4±8.7 89.6±9.6? 28.8±7.3 42.7±8.1? 93.4±9.4 74.5±8.5?對照組 62.5±8.9 76.2±9.1? 28.7±6.9 35.7±8.3? 93.3±9.8 83.1±8.6?t 值 0.074 7.397 0.113 5.272 0.189 6.142 P 值 0.782 0.013 0.993 0.038 0.104 0.023組別

表2 兩組患者治療前后血管內皮功能變化情況 （n =25，±s）

表2 兩組患者治療前后血管內皮功能變化情況 （n =25，±s）

CRP/（mg/L） cTnI/（μg/L） D-D/（mg/L） ET-1/（ng/L） NO/（μmol/L） vWF/%治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 27.7±6.3 8.9±2.4 1.8±0.3 0.8±0.1 1.3±0.3 0.7±0.1 90.5±5.4 45.6±3.6 33.8±5.3 79.9±6.6 136.9±7.2 67.4±6.2對照組 27.1±5.9 12.7±4.8 1.7±0.3 1.2±0.2 1.3±0.2 1.0±0.2 90.3±4.7 62.3±5.5 33.7±5.4 61.4±6.3 137.2±7.6 87.3±6.5 t 值 0.141 6.643 0.192 4.176 0.081 4.493 0.157 7.238 0.182 5.991 0.133 6.024 P 值 1.352 0.024 1.623 0.038 1.091 0.042 1.346 0.013 1.538 0.029 1.186 0.017組別

3 討論

抗凝作為急性肺栓塞的基本療法，適用于各類肺栓塞患者[6]。利伐沙班作為惡唑烷酮衍生物，能夠選擇性阻斷Xa 因子活性位點，繼而活化X 因子為Xa 因子，誘導凝血級聯(lián)反應[7]。利伐沙班不會產(chǎn)生蓄積效應，也不受食物、其他藥物影響，其作用相對安全[8]。有報道[9]，華法林作為香豆素類口服抗凝藥，長期小劑量服用能夠降低急性肺栓塞的復發(fā)率。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療的總有效率明顯提高，不良反應發(fā)生率顯著降低，結果表明與華法林相比，利伐沙班能夠明顯提高急性肺栓塞治療的臨床療效，具有較高的治療安全性。

針對急性肺栓塞患者的臨床癥狀及血氣分析方面的改變，本研究結果顯示，利伐沙班與華法林治療后患者PaO2、PaCO2、HR 均有明顯改善，而利伐沙班治療后較華法林治療的PaO2、PaCO2升高，HR 降低，充分證實與華法林比較，利伐沙班能夠更好地糾正急性肺栓塞患者的低氧血癥，改善患者的血氣功能。

研究證實[10]，急性肺栓塞與炎癥反應存在密切相關性。CRP 作為急性時相蛋白，當組織遭受損傷或炎癥反應時，其水平就會快速提高，促進血小板沉積，誘發(fā)血栓形成，也是評估急性肺栓塞患者預后的重要指標[11]。急性肺栓塞引起肺動脈收縮、肺動脈壓升高，繼而影響患者氣體交換功能和血流動力學，加重右心負荷，減少左室灌注量，當心肌缺血、缺氧時，cTnI作為心臟生物標志物，可迅速從心肌釋放入血，能夠較好地反映急性肺栓塞患者的預后，同時，也可刺激炎癥因子的釋放，損傷血管內皮[12]。ET-1 作為體液調節(jié)因子，具有強收縮作用；NO 能夠抑制血小板聚集，降低血小板活性，減少血栓的形成；vWF 在血管內皮細胞分泌方面發(fā)揮重要作用，該因子都是反映血管內皮功能的重要指標[13-15]。本研究中，與對照組比較，觀察組治療后CRP、cTnI、D-D、ET-1、vWF 水平均降低，NO 水平升高，結果表明利伐沙班能夠降低血清CRP、cTnI、D-D、ET-1、vWF 水平，提高NO 水平，改善患者血管內皮功能。

總而言之，利伐沙班利伐沙班能明顯提高急性肺栓塞治療的臨床療效及安全性，其作用可能與利伐沙班降低血清CRP、cTnI、D-D、ET-1、vWF 水平，提高NO 水平，改善患者血管內皮功能等因素有關。但該研究缺乏大樣本支持，需要進行遠期療效的觀察，有待進一步探討。