早期小劑量尿激酶對跨竇硬膜外血腫致腦靜脈竇回流障礙的治療價值*

鄭雪峰，王文浩，林洪，胡連水，林俊明，張明升，黃巍，李君，羅飛，張源

[廈門大學附屬東南醫(yī)院（聯(lián)勤保障部隊第909 醫(yī)院） 神經(jīng)外科，福建 漳州 363000]

創(chuàng)傷神經(jīng)外科常見部分枕部硬膜外血腫形成而對沖性腦挫傷水腫不重的患者，在病程中顱內(nèi)高壓持續(xù)不能緩解，出現(xiàn)頑固的畏光、視物模糊、惡心嘔吐甚至進行性意識障礙，顱腦CT 表現(xiàn)常為惡性腦腫脹[1-2]。既往研究提示其病理機制在于跨竇硬膜外血腫導致的腦靜脈竇回流受阻或遲滯[3]。對這類出現(xiàn)繼發(fā)性腦靜脈竇回流障礙的患者，目前多采用手術清除或鉆孔引流跨竇硬膜外血腫解除病因。而本研究進一步表明同時給予小劑量尿激酶靜脈溶栓治療可獲得更理想的臨床療效，經(jīng)該方案治療后大部分影像學出現(xiàn)靜脈竇梗阻、狹窄等回流障礙且合并顱內(nèi)壓升高的患者其顱內(nèi)壓可在1 周左右時間內(nèi)得到明顯緩解，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般研究

從2014年1月—2017年12月廈門大學附屬東南醫(yī)院收治的頂枕部受力損傷的患者中篩選研究病例。其中主要采取傳統(tǒng)治療模式，待顱高壓癥狀明顯時完成影像學鑒別診斷后給予相應溶栓治療（常規(guī)組，68 例）。2016年1月—2017年12月筆者回顧和文獻復習的基礎上提出早期診治模式，即在入院早期依據(jù)頂枕部受力這一重要危險因素主動行影像學檢查以鑒別診斷是否存在腦靜脈竇回流障礙并早期給予尿激酶治療（尿激酶組，98 例）。納入標準： 入院CT 檢查提示跨竇硬膜外血腫且CT 靜脈成像（CTV）/磁共振靜脈成像（MRV）檢查提示存在腦靜脈竇回流障礙的顱腦外傷患者。排除標準： ①對沖性腦挫傷血腫嚴重，易形成腦疝者；②因傷情嚴重出現(xiàn)中樞性呼吸循環(huán)衰竭的患者；③生命體征不穩(wěn)定，無條件行CTV/MRV檢查的患者；④因無明顯頭痛、嘔吐等顱內(nèi)壓增高癥狀而拒絕行CTV/MRV 檢查的患者；⑤同時存在妊娠、口服避孕藥、糖尿病及其他系統(tǒng)性高凝狀態(tài)的患者[4-5]。

1.2 外科干預解除跨竇硬膜外血腫的機械壓迫

如跨竇硬膜外血腫體積尚小，無明顯占位效應，則不予特殊處理。如血腫體積超過15 ml，則行鉆顱血腫穿刺引流術，術后經(jīng)引流管向血腫腔內(nèi)注射尿激酶溶解血凝塊以利引流（2 ～5 萬u/d，視血腫體積而定）。如血腫量超過20 ml、腦靜脈竇回流障礙明顯（如顯影差、局部狹窄、局部充盈缺損或移位）、伴有重度的顱內(nèi)高壓癥狀，則予開顱手術清除血腫。對跨竇凹陷骨折，尤其是凹陷深度超過5 mm，則積極手術解除骨折對靜脈竇的壓迫及損傷。

1.3 尿激酶組和常規(guī)組的治療方案

常規(guī)組的治療方案主要包括以上的外科治療。尿激酶組患者在確診即刻或手術后24 h 內(nèi)開始應用尿激酶治療。小兒尿激酶用量為2 ～5 萬u，靜脈滴注，1 次/d；成人尿激酶用量5 ～20 萬u，靜脈滴注，2 次/d。成人患者同時給予口服拜阿司匹林（100 mg，每晚1 次）抗血小板聚集治療，停用尿激酶后繼續(xù)口服拜阿司匹林1～3 個月。對重癥患者，尤其是合并凹陷性骨折患者，因其靜脈竇內(nèi)皮損傷最重，可加用低分子肝素鈣皮下注射（6 000 u，2次/d）。用藥期間嚴格監(jiān)測出凝血時間、凝血酶原時間等指標，以不超過2 倍正常值范圍為標準，調(diào)整用藥或補充冷沉淀凝血因子及新鮮冷凍血漿。尿激酶的用量調(diào)整及使用時限以臨床癥狀的好轉和腰椎穿刺監(jiān)測顱內(nèi)壓下降為標準。尿激酶停藥指征： ①顱內(nèi)壓降至正常范圍、腦靜脈竇影像學改善，再通或出現(xiàn)有效代償（側支循環(huán)代償）后繼續(xù)尿激酶治療3 ～5 d 停藥；②停用尿激酶后改口服阿司匹林腸溶片治療15 ～20 d。病情轉歸判斷標準[6]： 再通良好（靜脈竇再通，無局限性狹窄），部分改善（靜脈竇再通但較細、較前稍增粗），無改變（靜脈竇顯影無明顯改變）。

1.4 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 13.0 統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床及影像學基線特征比較

本研究共納入166 例符合標準的跨竇硬膜外血腫患者。男性112 例，女性54 例；年齡7 ～68 歲，平均（37.4±10.9）歲；格拉斯哥昏迷評分（Glasgow coma score， GCS）9 ～15 分；平均（10.4±1.2）分。兩組入院時的GCS、血腫體積及部位等方面的比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（見表1）。166 例患者中，共57 例行外科干預治療，其中10 例行凹陷骨折整復術，34 例行鉆顱硬膜外血腫引流術，13 例行開顱硬膜外血腫清除術。明確診斷后，平均尿激酶用量為15.6 萬u/d，使用時間為5 ～18 d（見表2）。在這166 例跨竇硬膜外血腫患者中，142 例合并跨竇線性骨折（85.5%），24 例來自于跨竇凹陷骨折（14.5%）。累及上矢狀竇8 例（4.8%），累及左側橫竇-乙狀竇106 例（63.9%），累及右側橫竇-乙狀竇46 例（27.7%），累及雙側橫竇4 例（2.4%），累及竇匯處2 例（1.2%）。

2.2 腦靜脈竇回流障礙病情轉歸

所有患者在入院后第3 ～7 天和第10 ～14 天時予CTV 復查，典型影像見圖1～4。首次復查時，尿激酶組55 例再通良好，41 例部分改善，2 例無改變，治療有效率為97.96%；常規(guī)組內(nèi)32 例再通良好，4 例部分改善，32 例無改變，治療有效率為52.94%；兩組有效治療率比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=49.953，P=0.000）。再次復查時，尿激酶組內(nèi)所有患者獲得良好臨床康復和影像學恢復，其中85 例再通良好，12 例部分改善，1 例建立良好的側支循環(huán)，治療有效率為100.00%；常規(guī)組內(nèi)47 例再通良好，3 例部分改善，4 例建立良好的側支循環(huán)，但仍有12 例無改變和2 例梗死加重且伴隨明顯的顱高壓癥狀，治療有效率為79.41%，兩組治療有效率比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=22.035，P=0.000）。這14 例患者在轉而給予強化尿激酶溶栓治療后靜脈竇部分再通或對側代償，顱高壓癥狀逐漸緩解。

表1 兩組患者臨床及影像學基線特征比較

表2 兩組尿激酶劑量及應用時間、顱內(nèi)壓回落至正常時間比較 （±s）

表2 兩組尿激酶劑量及應用時間、顱內(nèi)壓回落至正常時間比較 （±s）

平均顱內(nèi)壓回落正常時間/d尿激酶組 98 10.8±2.5 4.6±0.6 2.8±1.0常規(guī)組 68 22.5±10.6 9.4±2.8 6.2±2.7 t 值 10.526 16.455 11.402 P 值 0.000 0.000 0.000組別 n 平均尿激酶劑量/萬u/d平均尿激酶應用時間/d

圖1 病例1 腦靜脈竇回流障礙經(jīng)尿激酶治療前后的典型影像

圖2 病例2 腦靜脈竇回流障礙經(jīng)尿激酶治療前后的典型影像

圖3 病例3 腦靜脈竇回流障礙經(jīng)尿激酶治療前后的典型影像

圖4 病例4 腦靜脈竇回流障礙經(jīng)尿激酶治療前后的典型影像

3 討論

早期診斷和干預治療是腦靜脈竇回流障礙病情改善的關鍵性因素[7-9]。對跨竇部位硬膜外血腫的患者，無論其血腫體積大小，均應在入院當時就考慮到形成繼發(fā)性腦靜脈竇回流障礙的臨床風險。一旦靜脈回流障礙進行性加重而形成竇內(nèi)進展性血栓甚至完全堵塞，則腦水腫極難緩解，預后極差[10]，重癥靜脈竇血栓形成病死率高達20%～78%[11]。與非創(chuàng)傷性回流障礙患者比較，外傷性腦靜脈竇回流障礙的機制有著自身鮮明的特點，圍繞外傷本身，存在病理性因素和醫(yī)源性因素2 個方面。病理性因素主要包括： ①機械壓迫因素，如急性硬膜外血腫壓迫；②血管因素，如外傷后直接損傷靜脈竇內(nèi)皮；③血液成分的改變，如失血性休克期的血液高凝狀態(tài)。而醫(yī)源性因素主要包括不恰當?shù)氖褂弥寡幬锖瓦^度脫水導致的血流緩慢、血液黏稠度升高。這兩種特殊機制相輔相成，共同促進外傷性腦靜脈竇回流障礙的發(fā)生、發(fā)展。也意味著并非單純解除血腫的機械壓迫就一定能夠避免或改善外傷性靜脈竇回流障礙。

準確判斷上述病理性和醫(yī)源性機制使外傷性靜脈回流障礙的早期診斷和規(guī)范化治療成為可能。就治療措施而言，外傷性靜脈竇回流障礙既要考慮血管外壓迫因素的解除，也要顧及到溶栓治療的有效性和再出血風險[12]。就治療時效而言，早期干預和治療顯然優(yōu)于外傷性腦靜脈竇回流障礙進行性加重甚至形成嚴重的竇內(nèi)血栓后治療。正如本研究所提示的，對存在跨竇危險因素（如跨竇硬膜外血腫、骨折）且CTV/MRV 提示存在腦靜脈竇回流障礙的患者，在嚴密監(jiān)測凝血功能的前提下，及早給予靜脈滴注小劑量尿激酶大有裨益。對用藥前24 h 內(nèi)或用藥過程需要開顱手術的患者，可預先使用一定量新鮮血漿、冷沉淀凝血因子。術后6 ～8 h、監(jiān)測凝血因子正常，可繼續(xù)應用尿激酶。尿激酶的用量及使用時限以臨床癥狀的好轉及監(jiān)測顱內(nèi)壓降至正常為標準。

小劑量尿激酶靜脈滴注治療效果確切，且并不增加腦靜脈竇回流障礙患者的再出血風險。本研究結果顯示，顱內(nèi)高壓多可在7 d 左右緩解。在臨床實踐中，對患者的顱內(nèi)高壓癥狀和意識狀態(tài)進行密切細致的觀察非常重要，對跨竇硬膜外血腫并骨折的患者，傷后常規(guī)行顱內(nèi)壓監(jiān)測更客觀。有些患者的主觀感覺相對滯后，這是因為顱內(nèi)壓增高是一個緩慢的過程。主觀感覺的滯后一方面與患者的逐步耐受有關，另一方面則是因為醫(yī)師會將相對較輕的顱內(nèi)高壓癥狀歸因于原發(fā)腦損傷癥狀而忽略回流障礙問題。原發(fā)傷并不太重的大多數(shù)情況下，顱內(nèi)壓監(jiān)測可通過腰椎穿刺測壓完成，但對部分腦脊液循環(huán)通路梗阻、腦中線結構移位、腦疝形成風險較高的患者，經(jīng)側腦室前角顱內(nèi)壓監(jiān)測是一項安全有效的選擇。本研究中，溶栓再通或代償出現(xiàn)比例很高，預后良好主要與早期診斷，早期靜脈尿激酶溶栓治療有關。總體而言，本研究表明早期診斷和靜脈應用小劑量尿激酶治療，能安全有效地促進腦靜脈竇回流障礙的臨床及影像學康復，緩解顱內(nèi)壓增高及相關臨床癥狀，減輕因持續(xù)顱內(nèi)高壓帶來的繼發(fā)性腦損傷。