新分類大細(xì)胞肺癌1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王 錦 齊保龍

大細(xì)胞肺癌臨床較為少見，診斷標(biāo)準(zhǔn)也在不斷的變化，治療方法局限，預(yù)后差，患者生存期短，下面就一例確診大細(xì)胞肺癌病例做匯報及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 病例資料

患者，男性，64歲，安徽合肥人，于2018年8月份開始無明顯誘因下出現(xiàn)刺激性干咳伴低熱、乏力，未予以重視，咳嗽無明顯咳痰，無咯血，低熱（37 ℃～38 ℃）無明顯畏寒寒顫，無肌肉酸痛，全身乏力明顯，未予以重視。近期胃納逐漸減少，體重下降約2 kg左右，故于2018年10月31日就診我院呼吸內(nèi)科門診，查全胸片提示右肺門增大，可見團(tuán)片狀密度增高影。診斷考慮“右肺門占位：肺癌”收治入科。該患者有長期大量吸煙史（900支/年），直系親屬有肺癌患者。

患者入科后血常規(guī)提示：WBC 10.23×109/L、N% 73.50%、Hb 126/L、PLT 412×109/L。肝腎功能、電解質(zhì)、血糖均未見明顯異常；超敏C反應(yīng)蛋白22.50 mg/L；D-二聚體1.58 mg/L；血沉55 mm/L；CEA正常范圍；神經(jīng)元烯醇化酶增高至20.48 ng/mL，非小細(xì)胞肺癌抗原增高至4.40 ng/mL。胸部增強(qiáng)CT掃描提示：右肺上葉近肺門占位，考慮中央型肺癌伴周圍阻塞性炎癥。綜合考慮診斷為右上肺癌伴阻塞性肺炎。予以抗感染、止咳化痰等對癥治療。于2018年11月2日行纖維支氣管鏡檢查，鏡下可見右肺上葉支氣管開口處新生物生長堵塞管腔，活檢病理學(xué)檢查提示慢性黏膜炎，IHC：CD45（+）、CD56（-）、TTF-1（上皮+）、Syn（-）、CgA（-），刷檢涂片細(xì)胞學(xué)檢查未見癌細(xì)胞，刷檢涂片抗酸染色陰性。

患者為肺癌高危人群、血清學(xué)肺癌相關(guān)指標(biāo)增高且胸部增強(qiáng)CT均支持肺癌診斷，故于2018年11月9日再次行纖維支氣管鏡檢查，活檢病理學(xué)檢查提示：非小細(xì)胞肺癌，鱗癌可能。至此非小細(xì)胞肺癌診斷明確。完善肺功能、骨ECT、肝膽胰脾彩超、雙側(cè)腎上腺彩超、腹腔及腹膜后彩超等檢查，未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶，結(jié)合患者胸部增強(qiáng)CT診斷考慮為右上肺非小細(xì)胞癌T3N2M0-ⅢA期，PS評分1分。請我院心胸外科會診，建議行手術(shù)治療，在患者及其家屬知情同意下、排除手術(shù)禁忌癥后，于2019年11月19日在全麻下行右肺上葉切除術(shù)，術(shù)后病理提示為右肺上葉大細(xì)胞肺癌，腫塊大小6.5 cm×5.5 cm×4.5 cm，侵及支氣管，肺門切緣見癌；肺門檢及淋巴結(jié)另送（中間）、（隆突下）淋巴結(jié)見癌轉(zhuǎn)移，分別為（1/1，1/3，1/4）。免疫組化提示：CK7（-），TTF-1（-），CK5/6（灶+），P63（灶+），EGFR（+），Ki-67（+80%），CK（+），CD56（-），Syn（-），CgA（-），見圖1（注：大細(xì)胞癌是一種未分化的非小細(xì)胞癌，無鱗癌、腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌分化及結(jié)構(gòu)特點，惡性程度高）。手術(shù)順利，術(shù)后恢復(fù)良好，術(shù)后診斷為：右上肺大細(xì)胞癌（pT3N2M0-IIIA期），PS評分2分。

患者術(shù)后分別于2019年1月9日、2019年2月20日行GP方案（吉西他濱+洛鉑）化療兩次；2019年2月20日胸部增強(qiáng)CT提示縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移行放射治療（DT54Gy/27F）；2019年5月24日及2019年7月16日再次行GP方案（吉西他濱+洛鉑）化療兩次；2019年7月18日頭顱增強(qiáng)MRI提示：發(fā)現(xiàn)左側(cè)顳葉一個約10 mm結(jié)節(jié)狀長短T1、T2信號，F(xiàn)LAIR呈高低信號，DWI呈低信號，邊緣少許稍高信號，增高后病灶內(nèi)似見少許斑片條狀強(qiáng)化，病灶周圍見斑片狀長T1長T2水腫信號，考慮為肺癌腦轉(zhuǎn)移，遂行全腦放射治療。目前患者一般情況尚可，PS評分1分?？紤]患者術(shù)后化療期間出現(xiàn)縱隔淋巴結(jié)及腦轉(zhuǎn)移，擬更換化療方案。大細(xì)胞肺癌為非小細(xì)胞肺癌的一個特殊的病理類型，考慮患者術(shù)后病理提示EGFR陽性，必要時可考慮再次行基因檢測，若為野生型后續(xù)可予以靶向藥物治療。

目前患者一般情況尚可，PS評分1分，復(fù)查胸部CT提示肺癌術(shù)后改變，未見肺內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶；縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腦轉(zhuǎn)移放療后，繼續(xù)隨訪中。

圖1 術(shù)后病理標(biāo)本免疫組化

2 討 論

大細(xì)胞肺癌（LCLC）是非小細(xì)胞肺癌的一種特殊病理類型，發(fā)病率低，分化差，惡性程度高，患者中位生存期約10.5個月[1]。陳程等[2]對111例大細(xì)胞肺癌的回顧性研究提示LCLC占同期肺癌比率只有0.89%。有報道LCLC的發(fā)生與吸煙有相關(guān)性，男性居多?；颊叨嘤写碳ば钥人浴⒖忍?、胸痛、咯血、活動耐力下降等肺癌臨床表現(xiàn)。LCLC好發(fā)于上葉，多為周圍型肺癌，可見分葉，少有液化壞死空洞形成，因其有向腺癌、鱗癌、神經(jīng)內(nèi)分癌分化的特點，臨床上極易被誤診，也是導(dǎo)致確診率低的重要原因。

大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、復(fù)合性大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌歸入神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中；將淋巴上皮瘤樣癌歸類為未分類癌；將基底細(xì)胞癌歸類至鱗癌中；透明細(xì)胞型和大細(xì)胞癌橫紋肌變異型這兩種亞型被視為是一種細(xì)胞學(xué)特征，取消大細(xì)胞癌亞型的診斷；僅保留經(jīng)典型大細(xì)胞癌的診斷。新分類標(biāo)準(zhǔn)中指出，LCLC需術(shù)后病理方可診斷，取消術(shù)前小標(biāo)本病理的LCLC診斷。因其缺乏腺癌、鱗癌及神經(jīng)內(nèi)分泌癌的分化結(jié)構(gòu)特點，需結(jié)合免疫組化、PAS染色來鑒別診斷[3～4]。因各地區(qū)衛(wèi)生技術(shù)發(fā)展水平高低有別，診斷LCLC有以下三種類型：裸免疫表型LCLC，癌細(xì)胞細(xì)胞角蛋白CK表達(dá)陽性，甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1（TTF-1）、天門冬氨酸蛋白酶-A（Napsin-A）、P63、P40、CK5/6表達(dá)均陰性及PAS染色陰性；免疫表型不明確型LCLC，癌細(xì)胞CK（+），TTF-1（-），P63、P40、CK5/6任 一標(biāo)記有局灶表達(dá)陽性 （陽性范圍1%～10%）、消化過碘酸雪夫（D-PAS）染色陰性；無法使用免疫組化（IHC）和D-PAS染色檢查的LCLC。

目前大細(xì)胞肺癌的治療首選手術(shù)，術(shù)后輔助化學(xué)治療、放射治療，化療方案一般依照腺癌化療方案。因大細(xì)胞肺癌發(fā)病率低、臨床研究少，目前還沒有發(fā)現(xiàn)其特有的基因突變類型，侯立坤等[5]依據(jù)新分類標(biāo)準(zhǔn)對303例大細(xì)胞肺癌術(shù)后標(biāo)本回顧性分析，只有110例符合新標(biāo)準(zhǔn)LCLC的診斷，其中發(fā)現(xiàn)有9例EGFR基因敏感突變，10例KRAS基因耐藥突變，1例ALK基因融合，BRAF、ROS1都為野生型?？梢娀蛲蛔儼l(fā)生率較低。文獻(xiàn)報道其預(yù)后與性別年齡及腫瘤部位無相關(guān)性，與腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及TNM分期有相關(guān)性[6]，早期發(fā)現(xiàn)及時手術(shù)中位生存期明顯延長。隨著科學(xué)技術(shù)進(jìn)展，希望未來的研究者們可以從分子層面、基因?qū)用嫣岢鲠槍Υ蠹?xì)胞肺癌的有效的治療方案。

3 結(jié) 語

本例大細(xì)胞肺癌患者術(shù)前行第二次纖維支氣管鏡檢查活檢病理提示非小細(xì)胞肺癌，符合大細(xì)胞肺癌需要術(shù)后大標(biāo)本病理診斷的要求。患者術(shù)后第3個月出現(xiàn)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、第8個月出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（腦轉(zhuǎn)移），考慮大細(xì)胞肺癌為未分化的非小細(xì)胞肺癌，惡性程度極高，且該患者依從性欠佳，未規(guī)律來醫(yī)院接受靜脈化療，這些可能是導(dǎo)致后期的縱隔淋巴結(jié)及頭顱轉(zhuǎn)移的主要原因；患者術(shù)后病理標(biāo)本EGFR陽性，目前一線化療出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，必要時可考慮嘗試接受靶向藥物治療，延長生存期及提高生活質(zhì)量。