中醫(yī)藥暨蠲痹顆粒治療類風濕關(guān)節(jié)炎的研究進展

李貞宗 陳美鳳 翁思議 吳洋

【摘 要】 類風濕關(guān)節(jié)炎是一種病因不明的慢性全身性自身免疫性疾病，以關(guān)節(jié)滑膜炎、關(guān)節(jié)的進行性破壞為基本病理特征，有很高的致殘率，當前并無根治的方法。中醫(yī)藥治療類風濕關(guān)節(jié)炎有良好的療效且安全可靠。通過查閱相關(guān)文獻對中醫(yī)藥治療類風濕關(guān)節(jié)炎及蠲痹顆粒治療類風濕關(guān)節(jié)炎（寒濕痹阻型）的研究進展進行概述，為進一步發(fā)揚中醫(yī)學和推廣運用研究蠲痹顆粒奠定基礎(chǔ)。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風濕;痹證;蠲痹顆粒;寒濕痹阻;中醫(yī)藥;綜述

類風濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是以侵蝕性、對稱性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的自身免疫性疾病。初期表現(xiàn)為滑膜炎、血管翳形成，隨著疾病的發(fā)展出現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨和骨破壞，最后導致關(guān)節(jié)變形和功能喪失，可引起肺間質(zhì)纖維化、心血管疾病、腫瘤及抑郁癥等，嚴重影響患者的工作和生活，給患者家庭和社會帶來嚴重的經(jīng)濟負擔[1-5]。RA全球發(fā)病率為0.5%～1%，我國大陸地區(qū)發(fā)病率為0.42%，男女患病比率約為l∶4[6]。目前，本病的發(fā)病機制仍未明確，且尚無根治的藥物[7]。西醫(yī)治療多以非甾體抗炎藥（NSAIDs）、改善病情抗風濕藥（DMARDs）、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素及生物制劑等為主[8]。西藥短期治療可取得一定的療效，但長期用藥后不良反應(yīng)明顯，生物制劑價格較高，可增加感染、惡性腫瘤等風險[9-11]。相關(guān)研究提示，中醫(yī)藥治療RA有良好的臨床效果，具有降低復發(fā)率、減輕西藥不良反應(yīng)等優(yōu)勢和良好的發(fā)展前景，值得臨床借鑒和進一步研究[12]。

1 中醫(yī)藥治療RA的研究進展

1.1 RA的中醫(yī)病名 RA屬中醫(yī)學“痹證”范疇，又稱“鶴膝風”“頑痹”“歷節(jié)風”等。《素問·痹論篇》指出：“風寒濕三氣雜至，合而為痹，其風氣勝者為行痹，寒氣勝者為痛痹，濕氣勝者為著痹也?！薄督饏T要略·中風歷節(jié)病脈證并治第五》曰：“寸口脈沉而弱，沉即主骨，弱即主筋，沉即為腎，弱即為肝。汗出入水中，如水傷心，歷節(jié)黃汗出，故曰歷節(jié)?！薄毒霸廊珪吩唬骸胺仓庀ツ[痛，臂骷細小者，名為鶴膝風。”《諸病源候論》提出頑痹：“久而不治，令人頑痹;或汗不流泄，手足酸疼。”以上病名反映了RA的部分臨床特征。RA具有多種臨床表現(xiàn)，古代醫(yī)家對其病名沒有統(tǒng)一。近代醫(yī)家焦樹德將RA命名為“尪痹”，指具有關(guān)節(jié)變形、骨質(zhì)受損的痹病，其后得到中醫(yī)風濕病學界的認同，中華中醫(yī)藥學會風濕病分會將尪痹作為RA的中醫(yī)病名[13-14]。

1.2 RA的病因病機 RA病因病機較為復雜，歷代多數(shù)醫(yī)家認為其病因為內(nèi)外感受風寒濕邪氣，病機為邪實正虛，虛實夾雜，導致人體筋脈、關(guān)節(jié)、肌肉、經(jīng)絡(luò)阻滯而發(fā)為痹證。近代醫(yī)家朱良春[15]認為，RA多因風、寒、濕熱之邪襲踞經(jīng)絡(luò)，病延日久，正虛邪戀，腎陽虧虛，氣血失調(diào)而發(fā)病。焦樹德[16]認為，RA發(fā)生多因先天稟賦不足或后天失養(yǎng)，精血虧虛，風寒濕邪入腎傷骨所致。路志正[17]認為，RA的發(fā)病主要責之于營衛(wèi)不和，氣血不足，肝脾腎虧虛，邪淫雜感，痰濁瘀毒。婁多峰[18]認為，RA是虛、邪、瘀（痰）三邪致病，治療以扶正祛邪、化瘀祛痰為主，再結(jié)合病變部位選擇藥物。吳生元[19]提出RA“陽虛邪湊”論，認為RA的發(fā)生、發(fā)展是因為“虛、邪、痰、瘀”互致，其根本是“不通”“不榮”并見，“虛”以腎陽虧虛，氣血不足為本，“邪”以外感風寒濕邪為標。

1.3 RA的辨證論治 整體觀念和辨證論治是中醫(yī)治病的兩大特點，目前臨床針對RA多以辨證治療為主，辨證分型和治療多參照《類風濕關(guān)節(jié)炎病證結(jié)合診療指南》[20]，分為風濕痹阻（羌活勝濕湯）、寒濕痹阻（烏頭湯）、濕熱痹阻（宣痹湯）、痰瘀痹阻（雙合湯）、瘀血阻絡(luò)（身痛逐瘀湯）、氣血兩虛（黃芪桂枝五物湯）、肝腎不足（獨活寄生湯）、氣陰兩虛（四神煎）8型。但各醫(yī)家對RA的中醫(yī)證型分型論治并未統(tǒng)一，根據(jù)自身臨床經(jīng)驗對本病辨證分型及施治各具特色。婁多峰[21]將RA分為風寒濕痹證（通痹湯）、寒邪痹阻證（頑痹寒痛飲）、風濕熱痹證（清痹湯）、熱邪痹阻證（歷節(jié)清飲）、寒熱錯雜證（頑痹形羸飲）、氣血虧虛證（黃芪桂枝青藤湯）、瘀血痹阻證（化瘀通痹湯）7型論治。焦樹德[22]將RA分為腎虛寒盛證（補腎祛寒治尪湯）、腎虛標熱輕證（加減補腎治尪湯）、腎虛標熱重證（補腎清熱治尪湯）、腎虛督寒證（補腎強督治尪湯）、濕熱傷腎證（補腎清化治尪湯）5型論治。吳生元[23-25]認為，治療RA應(yīng)以“宣通”為主，審證攻補兼施使氣血流暢，營衛(wèi)復常，則痹痛自可逐漸向愈。他主張將臨床分期與辨證治療相結(jié)合，在發(fā)作期，以祛邪為主，風寒濕痹型治宜溫散寒濕、祛風活絡(luò)，選方黃芪防己湯加味;風濕熱痹型治宜清熱通絡(luò)、祛風除濕，選方竹葉石膏湯加減。穩(wěn)定期分為3型，血虧虛型治宜調(diào)補氣血、補腎通絡(luò)，選方補中桂枝湯加味;陽虛寒盛型治宜溫陽散寒、除濕通絡(luò)，選方桂枝附子湯加味;痰瘀阻絡(luò)型治宜活血化瘀、祛痰通絡(luò)，選方補陽還五湯加味。

1.4 中藥提取物治療RA的研究概述 中藥提取物治療RA具有一定優(yōu)勢，且不良反應(yīng)少。正清風痛寧是從青風藤中提取有效的成分，對樹突狀細胞、T細胞的異常活化、增殖及主要炎性細胞因子腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素（IL）-1β的分泌有顯著的抑制作用，具有免疫抑制、抗急慢性炎癥、鎮(zhèn)痛等藥理作用，能抑制和改善關(guān)節(jié)炎的多個病理環(huán)節(jié)和癥狀[26-27]。相關(guān)臨床研究表明，正清風痛寧能改善RA患者的臨床癥狀，降低炎癥指標，聯(lián)合其他治療RA藥物可以明顯提高臨床總體療效，達到有效控制病情的目的[28-30]。雷公藤甲素能促進IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）表達，增加Treg細胞比例，抑制TNF-α、IL-17、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、γ干擾素（IFN-γ）表達[31]，具有抗炎、免疫抑制、鎮(zhèn)痛、抗生育等作用[32]。雷公藤多苷臨床常用于治療RA，有證據(jù)表明其可以明顯緩解RA患者的晨僵、關(guān)節(jié)腫痛及壓痛等臨床表現(xiàn)，改善紅細胞沉降率、C-反應(yīng)蛋白、類風濕因子（RF）等指標，減緩疾病的進展[33]。陳文佳等[34]以ACR20/50/70為療效評價標準，通過Meta分析顯示，雷公藤多苷單獨用藥和聯(lián)合甲氨蝶呤用藥2種方案均比甲氨蝶呤單獨用藥療效更優(yōu)，可以提高RA患者的生活質(zhì)量，值得在臨床中推廣使用。2018年雷公藤多苷被列入我國RA臨床診療指南[1]，但因其有性腺抑制、肝腎損害等不良反應(yīng)，在臨床應(yīng)用方面也受到了一定限制[35]。有研究證明，中藥復方制劑尪痹片亦有調(diào)節(jié)免疫、抗炎、鎮(zhèn)痛等作用[36]。臨床研究尪痹片聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA療效，結(jié)果顯示，尪痹片治療RA臨床療效好，有改善病情，不良反應(yīng)少等優(yōu)點[37]，值得推廣應(yīng)用。

綜上所述，中醫(yī)藥治療RA雖具有較好的臨床療效，能改善患者生活質(zhì)量，但也有一定的局限性。比如藥物的成分不能確定，臨床醫(yī)家辨證選方、藥物用量各有不同，中藥復方制劑的應(yīng)用可能會局限于所適用的中醫(yī)證型，沒有中醫(yī)辨證經(jīng)驗的醫(yī)者在選擇中藥復方制劑方面也會存在問題，從而影響中醫(yī)藥的療效。所以，現(xiàn)代中醫(yī)治療RA的思路需要進一步完善，應(yīng)該中西醫(yī)結(jié)合，為中醫(yī)藥治療RA提供循證醫(yī)學依據(jù)。

2 蠲痹顆粒治療RA寒濕痹阻型的研究進展

2.1 蠲痹顆粒的組方依據(jù) 蠲痹顆粒是國家級名老中醫(yī)、吳佩衡學術(shù)繼承人、云南省名老中醫(yī)吳生元在傳承創(chuàng)新扶陽理論的基礎(chǔ)上，結(jié)合長期臨床經(jīng)驗潛心研制而成，治療RA寒濕痹阻型具有良好的療效。蠲痹顆粒主要由附子、黃芪、獨活、防己、桂枝、白芍、細辛、川芎、海風藤、海桐皮、甘草等12味中藥組成，具有溫陽散寒、除濕止痛之功[38]。方中附子溫陽散寒通絡(luò)，黃芪益氣，與附子共用溫陽益氣;桂枝、細辛出于肌表，循環(huán)營衛(wèi)以強溫經(jīng)散寒之力;獨活散寒除濕，防己健脾除濕，使?jié)裥暗萌?川芎活血行氣，為血中之氣藥，白芍活血通絡(luò)、柔筋止痛;海風藤、海桐皮祛風除濕，通絡(luò)止痛;甘草甘以緩之，調(diào)和諸藥。合而成方，共奏溫陽散寒、除濕止痛之功。

2.2 蠲痹顆粒的作用機制研究 彭江云等[38]在前期動物實驗研究中證實了蠲痹顆粒具有良好的抗炎消腫鎮(zhèn)痛作用。萬春平等[39]通過對比急性非特異性炎癥模型、慢性炎癥性肉芽組織增生模型和膠原誘導的DBA/1小鼠關(guān)節(jié)炎模型實驗發(fā)現(xiàn)，蠲痹顆粒能明顯延緩關(guān)節(jié)炎滑膜炎、淋巴細胞浸潤和關(guān)節(jié)損傷，其作用機制可能是通過下調(diào)Th17細胞相關(guān)信號通路，抑制促炎細胞因子IL-17A的產(chǎn)生，從而抑制炎癥損傷和介導對RA的治療。其他實驗研究結(jié)果表明，蠲痹顆粒能抑制細胞因子IL-17、IL-6、IFN-γ產(chǎn)生，上調(diào)負調(diào)控因子IL-10，具有顯著的抗炎作用[40-43]。當前藥理學研究表明，蠲痹顆粒中附子有抗炎、鎮(zhèn)痛、提高免疫的作用;防己有明確的抗炎作用，對全身各部位急、慢性炎癥均能有效抑制;黃芪有降低血液黏稠度、抗炎、調(diào)節(jié)免疫的作用;桂枝有解熱鎮(zhèn)痛、抗炎抗菌作用;白芍有明顯抗炎鎮(zhèn)痛和解痙作用;細辛有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抑制免疫作用[44-49]。這進一步說明了蠲痹顆粒有抗炎消腫鎮(zhèn)痛之功。

2.3 蠲痹顆粒的臨床研究 李兆福等[50]在一項臨床研究中將209例活動性風寒濕痹型RA患者隨機分為治療組140例和對照組69例，2組均給予甲氨蝶呤片口服，治療組加服蠲痹顆粒，對照組加服正清風痛寧緩釋片，結(jié)果顯示，治療組能有效改善患者臨床癥狀和疾病活動度，且安全性好。其他相關(guān)臨床研究也表明，蠲痹顆粒治療RA具有良好的臨床療效，較好的安全性和耐受性[51-52]。

綜上所述，蠲痹顆粒具有免疫抑制、抗炎、鎮(zhèn)痛作用，能改善局部炎癥和延緩骨損害，其對RA的治療作用可能通過下調(diào)Th17細胞因子水平，減少IL-6的表達，上調(diào)負調(diào)控因子IL-10，從而達到治療RA的目的。目前大量研究表明，蠲痹顆粒治療RA具有較好的臨床療效，但蠲痹顆粒的臨床研究多屬于短期、中期研究，且存在樣本量少、缺少盲法、遠期療效的研究較少等問題。因此，蠲痹顆粒進行大面積推廣應(yīng)用還有待進一步研究。

3 總結(jié)與展望

中醫(yī)藥治療RA有獨特的優(yōu)勢，能有效改善癥狀，減輕疼痛，降低關(guān)節(jié)的炎癥指標，提高患者的生活質(zhì)量，且不良反應(yīng)較少，臨床療效顯著。但RA屬于慢性進行性自身免疫疾病，患者需要長期的個體化治療;因此，在后續(xù)的臨床研究中，應(yīng)該開展更多采用高質(zhì)量方法學研究策略的多中心、大樣本、隨機、對照試驗，獲得中醫(yī)藥治療RA療效評價的可靠證據(jù);采用國際認可度較高的療效評價標準，獲得更多證據(jù)支持中醫(yī)藥對RA的治療作用，從而為預防和治療RA提供循證醫(yī)學依據(jù)。

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收稿日期：2020-04-16;修回日期：2020-05-28