電熱針干預(yù)陰寒凝滯型癌性疼痛患者對中醫(yī)證候及血液系統(tǒng)安全性影響的臨床研究*

何生奇，劉曉林，夏玉卿，王寧軍，王 芳，蘆殿榮△

(1.中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院,北京 100102； 2.中國中醫(yī)科學(xué)院，北京 100102)

癌痛嚴(yán)重影響癌癥患者的生活質(zhì)量[1]，約70%患者的癌痛難以有效控制[2]，是腫瘤內(nèi)科姑息治療的難點[3-4]。中醫(yī)學(xué)認為癌性疼痛的主要病機為“不通則痛”以及“不榮則痛”[5-8]。寒主收引，陰寒凝滯，血脈閉塞，經(jīng)絡(luò)不通，不通則痛是癌性疼痛的主要病機之一。課題組在我院資助已結(jié)題的臨床培育項目“電熱針減輕含順鉑化療方案誘導(dǎo)的惡心嘔吐臨床研究”中發(fā)現(xiàn)電熱針針刺雙側(cè)足三里穴能夠減輕含順鉑化療方案所誘導(dǎo)的急性惡心嘔吐反應(yīng)，改善痰瘀互阻患者的中醫(yī)證候評分，并且觀察到電熱針能夠減輕部分合并癌性疼痛患者的疼痛評分，可減輕個別患者因服用強阿片類止痛藥所致嗜睡以及譫語等神經(jīng)系統(tǒng)副反應(yīng)[9-10]。本研究采用前瞻性隨機對照的研究方法驗證電熱針對于改善陰寒凝滯型癌性疼痛患者中醫(yī)證候的有效性和血液系統(tǒng)的安全性，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

60例陰寒凝滯型中重度癌性疼痛住院患者來自2017年1月—2017年12月中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院腫瘤科，根據(jù)隨機數(shù)字表法將上述60例患者平均分成對照組以及試驗組，本研究無脫落病例。入組患者男性27例，女性33例，年齡最大75歲，最小38歲。兩組患者均以肺癌為主，其中對照組：肺癌13例,消化道腫瘤11例(肝癌2例，胃癌4例,結(jié)腸癌4例，食道癌1例)，乳腺癌2例,其他4例(腎癌2例，胰腺癌1例，陰道癌1例);試驗組：肺癌12例,消化道腫瘤10例(結(jié)直腸癌6例，胃癌2例，肝癌1例，食道癌1例),乳腺癌4例,其他4例(淋巴瘤2例，宮頸癌1例，派杰氏病1例)。兩組主要癌種構(gòu)成，中醫(yī)證候總積分以及中醫(yī)癥狀等一般資料，經(jīng)檢驗差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 電熱針治療陰寒凝滯型中重度癌性疼痛患者的一般資料

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中華人民共和國衛(wèi)生部醫(yī)政司編著的《中國常見惡性腫瘤診治規(guī)范》1991年版[11]。(1)病理學(xué)診斷：①手術(shù)標(biāo)本經(jīng)病理、組織學(xué)證實者；②經(jīng)纖維支氣管鏡、胃鏡、結(jié)腸鏡等采得活檢組織標(biāo)本，經(jīng)組織學(xué)診斷為惡性腫瘤者；③頸和腋下淋巴結(jié)、胸壁、胸膜、皮下結(jié)節(jié)及骨等轉(zhuǎn)移灶活檢，組織學(xué)表現(xiàn)符合惡性腫瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)細胞學(xué)診斷：痰液、胸腹水等細胞學(xué)標(biāo)本，鏡下所見符合惡性腫瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)臨床診斷：X線、CT、MRI或ECT等證實有骨轉(zhuǎn)移或深部組織轉(zhuǎn)移。

1.2.2 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[12]，衛(wèi)生部“十二五”規(guī)劃教材·全國高等中醫(yī)藥院校教材·全國高等醫(yī)藥教材建設(shè)研究會規(guī)劃教材《中醫(yī)診斷學(xué)》[13]，結(jié)合課題組既往經(jīng)驗制定陰寒凝滯證候診斷標(biāo)準(zhǔn)及積分判斷標(biāo)準(zhǔn)，陰寒凝滯證候診斷標(biāo)準(zhǔn)：癥狀中至少有2個主癥方可診斷為陰寒凝滯證，具體詳見表2。

表2 陰寒凝滯證候診斷標(biāo)準(zhǔn)及積分判斷標(biāo)準(zhǔn)

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①具有明確組織病理學(xué)或細胞病理學(xué)診斷的中晚期惡性腫瘤患者；②伴有癌性軀體疼痛(深部組織腫瘤侵犯或骨轉(zhuǎn)移疼痛)，中醫(yī)辨證為陰寒凝滯型(詳見表2，患者至少有兩個主證)；③預(yù)計患者生存期>3個月；④中重度癌性疼痛患者，即采用疼痛數(shù)字評分法評分>3分；⑤患者的心、肝、腎臟功能無嚴(yán)重的功能障礙；⑥患者無精神障礙、智力障礙，具有正常的語言表達能力，能夠正確的判斷自己疼痛和一般情況，能夠合作進行疼痛評估以及生活質(zhì)量評估；⑦患者年齡18～75歲；⑧患者了解并同意治療。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

具備下列任意1項條件：①化療、放療或神經(jīng)阻滯療法在觀察期開始前1個月內(nèi)用于腫瘤原發(fā)部位或疼痛部位；②全身存在非癌性疼痛以及廣泛的慢性疼痛因素，如與腫瘤科急癥相關(guān)的疼痛、與腫瘤相關(guān)的其他神經(jīng)痛以及重度內(nèi)臟痛(如食管癌胸痛以及肝癌疼痛等)；③患者既往有藥物成癮史或者濫用史；④既往有過暈針的患者；⑤孕婦或哺乳期的婦女；⑥有皮膚過敏性疾病的患者。

1.5 病例脫落、終止標(biāo)準(zhǔn)

①不滿足入組標(biāo)準(zhǔn)而被誤入者；②不能夠遵循治療方案者(例如受試者不能耐受止痛藥的副反應(yīng),受試者拒絕電熱針針刺治療者等)。

2 治療方法

2.1 對照組

只使用強阿片類止痛藥作為對癥治療，止痛藥的劑量根據(jù)2016年第2版NCCN成人癌痛指南確定，試驗用藥均購自望京醫(yī)院住院部中心藥房。臨床試驗用藥：鹽酸羥考酮緩釋片由萌蒂公司獨家生產(chǎn)(批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字Z52020236)10 mg/片或者40 mg/片，口服，每12 h；硫酸嗎啡緩釋片由萌蒂公司獨家生產(chǎn)(批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H10980062)10 mg/片或者30 mg/片，口服，每12 h；鹽酸嗎啡片由青海制藥廠生產(chǎn)(批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H63020014)5 mg/片，必要時服用，解救癌性爆發(fā)痛。

2.2 試驗組

在強阿片類止痛藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合電熱針治療針刺選穴：雙側(cè)合谷穴，關(guān)元穴，氣海穴，雙側(cè)足三里穴，雙側(cè)三陰交穴；每日1次，每次持續(xù)30 min，連續(xù)5 d為1個療程。針刺操作：患者取仰臥位，取右側(cè)合谷穴位，常規(guī)局部皮膚消毒，電熱針直刺右側(cè)合谷穴(16 mm)，連接電針治療儀， 給予60 mA電流，以患者自覺針下有溫?zé)?、酸脹及電流傳?dǎo)感即得氣為度，每日1次，每次持續(xù)治療30 min，同法治療左側(cè)合谷穴、兩側(cè)足三里穴(20 mm)、兩側(cè)三陰交(16 mm)、關(guān)元(16 mm)，氣海穴(16 mm)。本試驗用設(shè)備DRZ-I型電熱針治療儀由北京華針圣科技發(fā)展有限公司無償提供[注冊號：京藥監(jiān)械(準(zhǔn))字2012第2271098號，生產(chǎn)許可證編號：京藥監(jiān)械生產(chǎn)許20010060號，產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)：YZB/京1121-2012]；配套DRZ-I型電熱針購自北京華針圣科技發(fā)展有限公司(電熱針規(guī)格：DRZ-H40，專利號：ZL99 2 48489.8)。

3 療效觀察

療效觀察時間：中醫(yī)證候總積分、中醫(yī)癥狀、血液系統(tǒng)及肝腎功等安全性指標(biāo)共采集2次,分別在電熱針治療第0天(電熱針治療前1天)、第6天(電熱針治療結(jié)束后第1天)進行采集記錄。

3.1 主要療效觀察指標(biāo)

中醫(yī)證候總積分：根據(jù)陰寒凝滯證候診斷標(biāo)準(zhǔn)及積分判斷標(biāo)準(zhǔn)進行中醫(yī)證候總積分評判，具體詳見表2，中醫(yī)證候療效改善程度比較[14]：即比較兩組患者治療前后中醫(yī)證候陰寒凝滯總積分改善、穩(wěn)定、降低的例數(shù)所占的百分比，中醫(yī)陰寒凝滯證候診斷積分判斷標(biāo)準(zhǔn)詳見表2。顯效：癥狀消失，或癥狀積分減少≥2/3；有效：癥狀減輕，或癥狀積分減少≥1/3，<2/3；無效：癥狀沒有減輕，甚至/或癥狀加重，或癥狀積分減少<1/3。改善：顯效或者有效例數(shù)的百分比,即癥狀消失或者減輕，癥狀積分減少至少≥1/3的例數(shù)百分比； 穩(wěn)定：癥狀未見明顯變化，即癥狀積分減少或者加重<1/3的例數(shù)百分比；降低：癥狀加重，即癥狀積分增加至少≥1/3的人數(shù)百分比；有效=改善+穩(wěn)定。

3.2 次要療效觀察指標(biāo)

3.2.1 中醫(yī)癥狀 ①惡心；②嘔吐；③便秘；④頭暈；⑤嗜睡；⑥乏力。分別對比兩組治療前后上述6個中醫(yī)癥狀是否消失進行中醫(yī)癥狀的療效評判。

3.2.2 血液系統(tǒng)及安全性指標(biāo) ①白細胞；②血紅蛋白；③血小板；④肝功、腎功、尿常規(guī)，便常規(guī)等一般安全性指標(biāo)；⑤電熱針治療后皮膚的表現(xiàn)，若出現(xiàn)刺癢，疼痛，水泡等應(yīng)作記錄。

3.3 統(tǒng)計學(xué)處理

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 中醫(yī)證候積分評價 中醫(yī)證候總積分差值=治療前中醫(yī)證候總積分-治療后中醫(yī)證候總積分。經(jīng)秩和檢驗的統(tǒng)計學(xué)處理，試驗組中醫(yī)證候總積分差值的改善分值大于對照組(P<0.01)，具體見表3。

表3 兩組中醫(yī)證候總積分比較

3.4.2 中醫(yī)證候療效改善程度 經(jīng)秩和檢驗，兩組患者中醫(yī)證候療效改善程度差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，試驗組改善程度優(yōu)于對照組，具體見表4。

表4 兩組中醫(yī)證候療效改善程度比較 [例(%)]

3.4.3 中醫(yī)癥狀改善對比 對于出現(xiàn)惡心、嘔吐、便秘、頭暈、嗜睡、乏力的患者，在治療后通過對比上述癥狀是否消失的患者例數(shù)，經(jīng)卡方檢驗試驗組惡心(P=0.047<0.05)、嘔吐(P=0.033<0.05)、乏力(P=0.014<0.05)改善程度均優(yōu)于對照組，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義；然而對于出現(xiàn)便秘(P=0.482)、頭暈(P=0.916)、嗜睡(P=0.770)癥狀的患者，經(jīng)卡方檢驗兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具體見表5。

表5 兩組中醫(yī)癥狀比較 (例)

3.4.4 血液系統(tǒng)及安全性對比 治療期間試驗組與對照組患者的血常規(guī)、便常規(guī)、尿常規(guī)、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、尿素氮和肌酐等檢查均未見特殊異常。兩組患者在治療后白細胞、血紅蛋白和血小板的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表6。治療期間試驗組未出現(xiàn)刺癢、疼痛和水泡等不良反應(yīng)。

表6 血液系統(tǒng)安全性影響

4 討論

新診斷為惡性腫瘤的患者中約有1/4伴有癌性疼痛， 1/3正在接受治療的患者以及3/4的晚期惡性腫瘤患者合并癌性疼痛，并且1/3的晚期癌癥患者為重度癌痛，70%癌性疼痛患者的疼痛難以有效控制，如何提高癌痛療效是腫瘤內(nèi)科姑息治療的研究難點。近年來雖然癌痛治療取得諸如新型止痛藥以及鎮(zhèn)痛泵、介入治療、新型放射治療、生物治療和靶向治療等長足進展，但西醫(yī)治療仍存在瓶頸。2018年版的中國癌癥疼痛診療規(guī)范中將針灸及經(jīng)皮穴位電刺激療法寫入指南[15]，認為此類治療可作為藥物止痛治療的有益補充，其可能會增加鎮(zhèn)痛藥的臨床效果。作為中醫(yī)特色療法的針灸治療，具有操作方便、安全性高、副作用小、起效迅速、無成癮性等優(yōu)點，值得臨床重點關(guān)注。

我院前身為中醫(yī)針灸骨傷學(xué)院，我科為中西醫(yī)結(jié)合腫瘤科，相對西醫(yī)院而言，我科收治的患者多為晚期，常合并中重度癌性疼痛。多年來總結(jié)發(fā)現(xiàn)，輕度癌性疼痛患者的中醫(yī)辨證多為氣血雙虧型，給予中藥益氣養(yǎng)血類湯藥聯(lián)合常規(guī)第一階梯止痛藥可有效控制，但是中度以及重度癌性疼痛并中醫(yī)辨證為陰寒凝滯的惡性腫瘤患者其疼痛尤為難治。傳統(tǒng)中醫(yī)認為惡性腫瘤證屬陰寒，惡性腫瘤發(fā)生的本質(zhì)為“陰成形”，癌性疼痛的病理基礎(chǔ)是癌瘤，多與陰寒之邪相關(guān)。寒為陰邪, 寒性凝滯，寒勝則痛。治療寒痹的火針療法最早見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，《靈樞·經(jīng)筋》稱之為“焠刺”“燔針劫刺”。電熱針治療儀以中醫(yī)經(jīng)絡(luò)理論和針灸刺法中溫針、火針理論為基礎(chǔ)，結(jié)合現(xiàn)代電子技術(shù)而研制成的一種新型針灸治療方法，其溫度恒定，持久，并可調(diào)節(jié)，具有散寒除濕止痛、疏經(jīng)通絡(luò)、行氣活血、破堅散結(jié)的功效[16]。針刺手法是喚起經(jīng)絡(luò)傳感和調(diào)節(jié)氣血運行的重要手段，電熱針可以強化針刺手法的持續(xù)作用，電熱針治療儀采用特殊電學(xué)手段將電能轉(zhuǎn)換為熱能，在電熱針針刺后的留針時間內(nèi)，可根據(jù)患者的機體狀態(tài)，調(diào)整電熱針儀的電壓，從而準(zhǔn)確地調(diào)整電熱針的溫度，溫度可控在30～700 ℃，電熱針針體前部的針尖最高溫度可以燒灼針體周圍的組織，起到火針的作用，但針柄及針體根部溫度增加卻可忽略不計，避免了組織的灼傷，因此電熱針治療儀具有針刺火針、灸療的綜合功效[16]，理論上尤其適合于改善陰寒凝滯型癌性疼痛患者的中醫(yī)證候。

癌性疼痛嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和治療依存性，西醫(yī)治療存在瓶頸，中醫(yī)治療有特色，癌性疼痛患者合并的中醫(yī)證侯中惡心、嘔吐、乏力、便秘、頭暈及嗜睡嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，中重度癌性疼痛臨床上需要使用阿片類止痛藥，便秘是阿片類藥物最常見的不良反應(yīng)，發(fā)生率90%～100%，便秘不僅出現(xiàn)在用藥初期，而且會持續(xù)存在于阿片類藥物鎮(zhèn)痛治療的全過程；阿片類藥物引起惡心、嘔吐的發(fā)生率約40%，一般發(fā)生于用藥初期，癥狀多在1周內(nèi)緩解，這類不良反應(yīng)的發(fā)生及其嚴(yán)重程度與個體差異有關(guān)；嗜睡與初次使用阿片類藥物以及年齡偏大相關(guān)；頭暈的發(fā)生率約6%，主要發(fā)生于用藥初期、晚期癌癥以及年老體弱者更易發(fā)生。癌性疼痛的治療除控制腫瘤進展的對因治療，有效的控制癌性疼痛的對癥治療意義重大，陰寒凝滯型癌性疼痛患者的中醫(yī)證候如得到有效改善，即可有效改善患者的生活質(zhì)量。課題組在既往承擔(dān)的院級課題：電熱針減輕化療誘導(dǎo)惡心嘔吐的臨床試驗時，觀察到電熱針能夠減輕部分合并癌性疼痛患者疼痛評分，可減輕個別痰瘀互阻型患者因鹽酸羥考酮緩釋片所致嗜睡、譫語的神經(jīng)系統(tǒng)副反應(yīng)[9-10]，本研究基于上述發(fā)現(xiàn)并結(jié)合電熱針儀器本身具有火針的特色，以陰寒凝滯型癌痛患者作為研究對象，以雙側(cè)合谷穴、關(guān)元穴、氣海穴、雙側(cè)足三里穴、雙側(cè)三陰交穴作為施針穴位，研究發(fā)現(xiàn)電熱針能夠改善陰寒凝滯型患者癌性疼痛患者中醫(yī)證候總積分，證實了電熱針適用于陰寒凝滯型癌性疼痛治療的理論假設(shè)；電熱針針刺雙側(cè)合谷穴、關(guān)元穴、氣海穴、雙側(cè)足三里穴、雙側(cè)三陰交穴能夠改善癌性疼痛患者的惡心、嘔吐、乏力癥狀，可能與電熱針本身的治療效果以及對癥選穴相關(guān)，足三里為足陽明胃經(jīng)之合穴，胃的下合穴，為本經(jīng)脈氣所入，具有健脾和胃、通腑化痰、升降氣機和調(diào)氣和血之功；三陰交為足太陰脾經(jīng)腧穴，足三陰經(jīng)之交會穴，具有健運脾胃、滋補肝腎、通經(jīng)止痛和補養(yǎng)精血之效；合谷為手陽明大腸經(jīng)之原穴，具有和降胃腸和通經(jīng)活絡(luò)和鎮(zhèn)痛安神的作用；關(guān)元穴為小腸募穴，足三陰、任脈之會，與眾經(jīng)脈關(guān)系密切，具有培腎固本、補益元氣、回陽固脫、溫陽散寒和解痙止痛之效；氣海穴為任脈要穴，精氣匯聚之處，具有調(diào)暢氣機、補虛固本和理氣止痛之效[17-18]。此五穴相互為用，臟腑雙調(diào)，通經(jīng)活絡(luò),行氣活血，共同達到溫陽散寒、理氣止痛之效，兼顧調(diào)暢氣機、和胃降逆和補腎健脾益氣的作用。此外，本臨床觀察共計入選60例患者，共分兩組：對照組和試驗組，每組30例，其中對照組在入組前發(fā)生惡心、嘔吐、便秘、頭暈、嗜睡、乏力等中醫(yī)癥狀的患者分別為(例)：22、21、24、16、9、16，按照實驗方案執(zhí)行后發(fā)現(xiàn)對照組上述癥狀消失的患者分別為(例)：6、8、8、5、3、5；而試驗組在治療前存在上述中醫(yī)癥狀的患者例數(shù)分別為：27、26、28、9、10、13，治療后發(fā)現(xiàn)試驗組上述癥狀消失的患者分別為(例)：15、18、12、3、4、10；在我科所選患者的胃腸反應(yīng)發(fā)生率較高，尤其是便秘發(fā)生率兩組均超過80%，接近文獻報道強阿片類藥物所致便秘發(fā)生率90%～100%，便秘不僅出現(xiàn)在用藥初期，而且會持續(xù)存在于阿片類藥物鎮(zhèn)痛治療的全過程；我科入組的兩組患者惡心、嘔吐發(fā)生率均70%以上，高于文獻報道的40%，考慮為入組患者均為住院患者，病情較一般患者為重，但兩組患者治療前對比中醫(yī)癥狀之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性，治療后兩組有統(tǒng)計學(xué)意義，提示電熱針能夠減輕惡心、嘔吐；乏力是惡性腫瘤最常見的合并癥，該中醫(yī)癥狀與西醫(yī)癌因性疲乏相似，參照最新的 NCCN指南將癌因性疲乏定義為一種痛苦的、持續(xù)的、主觀上的、與軀體和情緒或認知方面有關(guān)的疲乏感， 其與癌癥或癌癥的治療有關(guān)而與近期的活動量無關(guān)，與一般疲勞不同，一般不能通過休息和睡眠來減輕，嚴(yán)重影響到患者的日常生活及生命質(zhì)量，本研究納入的病例兩組乏力發(fā)生率均在40%以上，患者的乏力與癌癥患者本身疾患以及強阿片類藥物的副反應(yīng)導(dǎo)致乏力相關(guān)，本研究結(jié)果顯示電熱針治療在改善陰寒凝滯證的同時又能夠改善患者的惡心、嘔吐、乏力癥狀；并且具有較好的血液系統(tǒng)以及肝腎功能安全性。由于改善了患者的惡心、嘔吐以及乏力，有效提高了患者生活質(zhì)量，對于臨床而言，不僅增加了患者的治療依從性，也為患者接受下一步系統(tǒng)治療帶來可能性。但是此次研究同時顯示電熱針在改善患者便秘、頭暈、嗜睡的中醫(yī)癥狀方面，并未與對照組顯示出統(tǒng)計學(xué)意義，其可能的原因與樣本量偏小、治療時間相對偏短相關(guān)，如有可能可增大樣本量，并延長治療時間可能會獲得更加客觀的結(jié)果，至于其內(nèi)在機制尚待揭示。