苯溴馬隆治療痛風(fēng)伴高尿酸血癥對(duì)患者腎功能的影響及血清BUA水平變化與預(yù)后的相關(guān)性分析

王蕾明，盧立芹，徐 瑾

（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，北京 100053）

痛風(fēng)為嘌呤代謝紊亂、尿酸（UA）排泄減少而沉積在腎臟、皮下等所引起的急、慢性炎癥和組織損傷性疾病，故大多痛風(fēng)患者伴有高尿酸血癥［1，2］。現(xiàn)階段，別嘌醇為國內(nèi)痛風(fēng)的黃金治療藥物及臨床常用的抑制UA生成的藥物，但長(zhǎng)期單用存在腎毒性、骨髓抑制、超敏反應(yīng)綜合征等不良反應(yīng)而影響預(yù)后［3］。苯溴馬隆可通過阻斷近端腎小管對(duì)UA的再吸收，有效促進(jìn)UA的排泄而降低血尿酸（BUA）水平，且研究［4］發(fā)現(xiàn)其治療痛風(fēng)療效理想，但關(guān)于其對(duì)痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者腎功能、血清炎性因子等的影響研究甚少，且血清白介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體 3（NALP3）、可溶性細(xì)胞間黏附分子-1（sICAM-1）等炎性因子是否為影響患者預(yù)后的相關(guān)因素仍存在一定爭(zhēng)議。故設(shè)立本研究，旨在進(jìn)一步探究苯溴馬隆治療痛風(fēng)伴高尿酸血癥的價(jià)值及影響患者預(yù)后的相關(guān)因素，為預(yù)防病情加重提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料以2018年1月～2019年9月我院門診收治的90例痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者為研究對(duì)象，均對(duì)知情同意，且經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)后，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為別嘌醇組、苯溴馬隆組，各45例。別嘌醇組：男24例，女21例；有痛風(fēng)石者8例，無痛風(fēng)石者37例；年齡31～68歲，平均（46.28±5.89）歲；伴前列腺增生3例，糖尿病4例，高脂血癥5例，高血壓4例；病程：4月～12年，平均（6.32±2.98）年。苯溴馬隆組：男26例，女19例；有痛風(fēng)石者7例，無痛風(fēng)石者38例；年齡32～67歲，平均（45.83±5.47）歲；伴前列腺增生4例，糖尿病3例，高脂血癥5例，高血壓3例；病程：5月～12年，平均（6.32±2.98）年。兩組性別、是否有痛風(fēng)石、年齡、合并癥、病程等組間資料比較無顯著差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合《原發(fā)性痛風(fēng)診斷和治療指南》［5］中痛風(fēng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，超聲影像中可見尿酸鹽結(jié)晶沉積，且經(jīng)飲食控制后，絕經(jīng)前女性BUA≥350μmol/L，男性與絕經(jīng)后女性 BUA≥420μmol/L；②近4周未用過糖皮質(zhì)激素、水楊酸類制劑等影響B(tài)UA水平的藥物；③臨床資料完整，既往有痛風(fēng)發(fā)作史，但近2周未發(fā)作，病史及過敏史清楚，對(duì)本研究所用藥物無過敏史；④無造血系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)嚴(yán)重疾病。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①伴嚴(yán)重胃腸道疾病或有胃腸道手術(shù)史等可能影響藥物吸收者；②繼發(fā)性高尿酸血癥者；③伴嚴(yán)重腎功能衰竭、尿毒癥或心腦血管疾病者；④伴由于不可控因素不得不中途退出研究者；⑤妊娠、哺乳期婦女、精神意識(shí)障礙等。

1.4 治療方法兩組均予以飲食指導(dǎo)（禁煙酒、限制含高嘌呤的食物攝入等）、健康宣教、降血壓、降脂等基礎(chǔ)對(duì)癥治療，同時(shí)予以別嘌醇片（上海信誼萬象藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020334，0.1 g）口服，0.1 g /次，1次/d；苯溴馬隆組則在基礎(chǔ)對(duì)癥治療基礎(chǔ)上加用苯溴馬隆片（常州康普藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H19990335，50 mg），口服給藥，50 mg /次，1次/d，均于早餐前服用。兩組均治療8周。

1.5 觀察指標(biāo)①臨床療效：根據(jù)《原發(fā)性痛風(fēng)診斷和治療指南》對(duì)兩組治療8周后的療效進(jìn)行評(píng)估，可分為顯效（BUA水平減少＞60%，自覺臨床癥狀、體征明顯改善）、有效（BUA水平減少20%～60%，自覺臨床癥狀、體征有所好轉(zhuǎn)）、無效（BUA水平減少＜20%，自覺臨床癥狀、體征無明顯改善或加重）；總有效率（%）=（顯效+有效）例數(shù)/該組總例數(shù)×100%。

②腎功能與炎性因子水平：分別于治療前、治療8周后于清晨空腹抽取兩組靜脈血3 mL，離心（3000 r/min，15 min）取血清；采用AU2700全自動(dòng)生化分析儀（美國貝克曼奧林帕斯有限公司）檢測(cè)血清尿素氮（BUN）、血清肌酐（Scr）、BUA水平；采用酶聯(lián)免疫吸附雙抗夾層法檢測(cè)血清白介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體 3（NALP3）、可溶性細(xì)胞間黏附分子-1（sICAM-1）水平。

③血清BUA水平變化與預(yù)后的相關(guān)性分析：采用Person相關(guān)分析法分析血清BUA水平與IL-1β、TNF-α、NALP3、sICAM-1水平的相關(guān)性，并于治療8周后比較不同預(yù)后患者IL-1β、TNF-α、NALP3、sICAM-1水平，其中BUA＜360μmol/L者為預(yù)后良好組，BUA≥360μmol/L者為預(yù)后不良組。

④不良反應(yīng)：記錄治療期間別嘌醇組、苯溴馬隆組患者關(guān)節(jié)疼痛、惡心嘔吐、皮膚瘙癢、腹脹、頭暈的發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。其中，計(jì)量資料，使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差來表示，組內(nèi)比較使用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料，使用頻數(shù)表示，χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較。采用Person相關(guān)分析法研究BUA水平與各因子間的相關(guān)性。P＜0.05，表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較苯溴馬隆組總有效率為93.33%，高于別嘌醇組的75.56%（P＜0.05），結(jié)果見表1。

表1 兩組臨床療效比較（例，%）

2.2 兩組治療前、治療8周后腎功能指標(biāo)比較治療8周后與治療前比較，兩組BUN、Scr、BUA水平均降低（P＜0.05），且苯溴馬隆組低于別嘌醇組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前、治療8周后腎功能指標(biāo)比較

2.3 兩組治療前、治療8周后血清炎性因子水平比較

治療8周后與治療前比較，兩組血清IL-1β、TNF-α、NALP3、sICAM-1水平均降低（P＜0.05），且苯溴馬隆組低于別嘌醇組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前、治療8周后血清炎性因子水平比較

2.4 風(fēng)伴高尿酸血癥患者預(yù)后的相關(guān)因素分析痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者血清IL-1β、TNF-α、NALP3、sICAM-1水平與BUA水平呈正相關(guān)（R=0.457；0.744；0.459；0.623，P＜0.05），見表4。

2.5 不同預(yù)后患者血清IL-1β、TNF-α、NALP3、sICAM-1水平表5顯示，預(yù)后良好組血清IL-1β、TNF-α、NALP3、sICAM-1水平均低于預(yù)后不良組（P＜0.05）。

表4 痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者預(yù)后的相關(guān)因素分析

表5 不同預(yù)后患者血清IL-1β、TNF-α、NALP3、sICAM-1水平

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較苯溴馬隆組不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%，低于別嘌醇組的22.22%（P＜0.05），見表6。

表6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較（例，%）

3 討論

痛風(fēng)為因長(zhǎng)期嘌呤代謝障礙、UA升高所致晶體性關(guān)節(jié)疾病，其重要生化基礎(chǔ)及直接病因?yàn)楦吣蛩嵫Y［6］，研究［7］指出約5%～19%的高尿酸血癥患者會(huì)發(fā)展成為痛風(fēng)。目前，痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者的治療仍缺乏病因治療，多是據(jù)高尿酸血癥與痛風(fēng)的關(guān)系，以降低BUA水平為主要治療手段，防止UA鹽沉積于腎臟而改善患者預(yù)后，同時(shí)預(yù)防痛風(fēng)病情加重或其他代謝性、心血管疾病的發(fā)生。

別嘌醇片可通過抑制黃嘌呤氧化酶的作用，減少UA產(chǎn)生，但陳陽等［8］研究指出患者服用別嘌醇片后僅有70%左右的別嘌醇可代謝產(chǎn)生治療作用。苯溴馬隆屬于苯并呋喃衍生物，口服后約 4 h 血藥濃度達(dá)到峰值，可對(duì)近曲小管尿酸鹽-陰離子交換劑具有強(qiáng)效而可逆的抑制作用而抑制腎小管對(duì)BUA的重吸收，有效促進(jìn)UA排出而降低BUA水平，常頌桔等［9］研究指出，正常人或高尿酸血癥患者口服苯溴馬隆后BUA水平迅速下降，腎臟UA排泄率可增加300%。故而，苯溴馬隆可更好地降低BUA水平以對(duì)痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者產(chǎn)生治療效果，臨床療效顯著，治療8周后，苯溴馬隆組總有效率為93.33%，高于別嘌醇組的75.56%，本研究結(jié)果與龔雄輝等［10］研究相似。本研究還發(fā)現(xiàn)，苯溴馬隆組不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%，低于別嘌醇組的22.22%，提示苯溴馬隆治療痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者的安全性高于別嘌醇，與陳海靜等［11］研究所得相似，分析原因可能是苯溴馬隆具有獨(dú)特的抗氧化作用，可以有效清除細(xì)胞內(nèi)的氧自由基而減少對(duì)作用部分的損傷，但別嘌醇片無抗氧化作用，還可導(dǎo)致的嚴(yán)重過敏反應(yīng)及肝、腎細(xì)胞損傷。

痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者由于UA鹽沉積，可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞而破壞腎組織導(dǎo)致腎功能下降、加劇炎性反應(yīng)等，加之痛風(fēng)發(fā)作時(shí)，炎性反應(yīng)劇烈，使得IL-1β、TNF-α、NALP3、sICAM-1等異常分泌，可進(jìn)一步增強(qiáng)炎性反應(yīng)，加重痛風(fēng)［12，13］。曹靜雯等［14］研究指出，苯溴馬隆可在一定程度上改善痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者的腎功能，并抑制其炎性反應(yīng)。本研究結(jié)果與之相似，治療8周后與治療前比較，兩組血清BUN、Scr、BUA、IL-1β、TNF-α、NALP3、sICAM-1水平均降低，且苯溴馬隆組低于別嘌醇組，分析原因?yàn)楸戒羼R隆能有效降低BUA水平，從根本上抑制UA鹽結(jié)晶體的形成，減輕其對(duì)腎組織、骨關(guān)節(jié)等的損傷，從而有效改善患者腎功能，同時(shí)抑制炎性反應(yīng)發(fā)生，降低炎性因子水平［15］。

UA為核酸中嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，亦為是一種抗氧化劑，但當(dāng)血清其他抗氧化劑水平較低時(shí)，可轉(zhuǎn)變?yōu)榇傺趸瘎达L(fēng)伴高尿酸血癥發(fā)作時(shí)，由于氧化應(yīng)激使血中抗氧化劑迅速減少，UA可促使機(jī)體組織局部氧化劑產(chǎn)生，加重局部損傷，當(dāng)BUA水平增高提示著機(jī)體痛風(fēng)、高尿酸血癥加重或出現(xiàn)腎小球腎炎等，故BUA水平變化與痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者預(yù)后密切相關(guān)［16］。本研究結(jié)果顯示，預(yù)后良好組血清IL-1β、TNF-α、NALP3、sICAM-1水平均低于預(yù)后不良組，且痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者IL-1β、TNF-α、NALP3、sICAM-1水平與BUA水平呈正相關(guān)，因痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者由于血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，可產(chǎn)生局部氧化應(yīng)激及炎性損傷，激活 NALP3炎性途徑分泌IL-1β、TNF-α、sICAM-1等促炎因子，進(jìn)一步加重炎性反應(yīng)，若治療過程中患者血管內(nèi)皮細(xì)胞受損情況得以緩解，可降低BUA水平，抑制IL-1β、TNF-α、NALP3、sICAM-1異常分泌。因此，BUA可作為早期檢測(cè)以評(píng)估患者預(yù)后的臨床指標(biāo)，在患者治療期間密切BUA變化，并及時(shí)予以糾正是預(yù)防患者病情加重或誘發(fā)其他代謝疾病的關(guān)鍵。

綜上，苯溴馬隆可有效抑制痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者的炎性反應(yīng)，改善其腎功能，安全性高，療效顯著，且患者BUA水平變化為影響其預(yù)后的關(guān)鍵因素，臨床應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者治療期間BUA變化，并及時(shí)予以糾正以預(yù)防患者病情加重或誘發(fā)其他代謝疾病。