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    肝細胞癌患者術(shù)后早期復發(fā)的危險因素分析及風險評估 模型構(gòu)建

    2020-09-14 06:35:54周晨陽周江敏胡新昇王金林羅一鳴舒暢陳孝平張志偉
    中國普通外科雜志 2020年8期
    關(guān)鍵詞:截斷值危組肝細胞

    周晨陽,周江敏,胡新昇,王金林,羅一鳴,舒暢,陳孝平,張志偉

    (華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院 肝臟外科,湖北 武漢 430030)

    肝細胞癌是世界最常見的腫瘤之一,也是全球癌癥病死率第二的惡性腫瘤。中國是人口大國,也是肝細胞癌大國,全球每年新發(fā)肝細胞癌病患中約有一半以上出自中國[1-2]。迄今為止,外科切除仍是肝細胞癌最有效的治療方法,但術(shù)后復發(fā)是影響治療效果的重要因素[3]。根據(jù)復發(fā)時間,術(shù)后復發(fā)可分為早期復發(fā)(術(shù)后2年內(nèi))和晚期復發(fā)(2年后)[4-5]。術(shù)后早期復發(fā)嚴重影響肝細胞癌患者的預后,肝細胞癌術(shù)后2年內(nèi)死亡的主要原因是腫瘤的早期復發(fā)[6]。因此,本研究主要探討影響肝細胞癌患者術(shù)后早期復發(fā)的危險因素,為預測復發(fā)風險、改善預后提供依據(jù)。

    1 資料與方法

    1.1 研究對象

    回顧性分析2011—2016年華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院就診的225例肝細胞癌患者。納入標準:(1)年齡1 8 ~7 5 歲,性別不限; (2) 臨床診斷為肝細胞癌, 巴塞羅那分期(Barcelona Clinic Liver Cancer,BCLC)A或B期, 行根治性肝切除;(3)Child-Pugh肝功能分級為 A級,或B級但經(jīng)護肝治療后恢復至A級;(4) 不伴隨其他的惡性疾??;(5) 無嚴重的心、肺、腦等器官的器質(zhì)性疾??;⑹ 臨床資料齊全;⑺ 自愿簽署知情同意書。排除標準:(1) 孕婦及哺乳期婦女;(2) 有器官移植病史;(3)術(shù)前行其它抗腫瘤治療及免疫治療;(4) 藥物濫用者,或患有可能干擾研究依從性的心理或精神等疾??;(5) 無法獲得隨訪資料;⑹ 研究者認為不適合本研究的其它情況。

    1.2 分析指標

    早期復發(fā)患者例數(shù);患者各項基線指標:性別、年齡、腫瘤最大徑、腫瘤個數(shù)、肝功能分級、HBV-DNA、甲胎蛋白(AFP)水平、血小板計數(shù)(PLT)、堿性磷酸酶(ALP)水平、中性粒細胞-淋巴細胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)水平、肝切除方式及術(shù)中輸血與肝門阻斷與否等。

    1.3 隨訪

    術(shù)后半年內(nèi)每1個月1次,術(shù)后2年內(nèi)每3個月1次。術(shù)后3~5年每6個月1次,術(shù)后5年以上每1年1次,直至死亡或失訪。隨訪包括體格檢查、腫瘤標志物和肝臟影像學檢查(肝臟超聲、肝臟CT或MRI)。同時每年進行1次胸部CT平掃。

    1.4 統(tǒng)計學處理

    通過Epidata 3.0建立數(shù)據(jù)庫,應用SPSS 26(IBM)進行數(shù)據(jù)分析。分類變量用實際頻數(shù)表示,定量資料用中位數(shù)及四分位數(shù)來描述。Logistic 回歸模型確定獨立危險因素,ox 回歸模型建立預測模型。運用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve,ROC)及曲線下面積(area under curve,AUC)評價預測效能。以α=0.05(雙側(cè))作為檢驗水平。

    2 結(jié) 果

    2.1 患者早期復發(fā)情況及其他基線資料

    225例患者中,130例患者在術(shù)后2年內(nèi)復發(fā)(早期復發(fā)),占57.8%。男179例,占79.6%;中位年齡52歲。201例患者入院時Child-pugh分級為A級,24例患者入院時Child-pugh分級為B級,但經(jīng)護肝治療后恢復至A級。腫瘤中位最大徑為 3.4(2.4~4.75)cm,191例患者為單發(fā)腫瘤,34例患者為多發(fā)腫瘤。其他基線資料見表1。

    2.2 術(shù)后早期復發(fā)的危險因素

    單因素Logistic回歸分析顯示腫瘤最大徑、腫瘤數(shù)目、γ-G T、NLR 與術(shù)后早期復發(fā)有關(guān)(均P<0.05)。多因素Logistic回歸分析顯示腫瘤數(shù)目(HR=2.737,9 5% C I=1.63 ~7.047,P=0.37)、γ-GT(HR=1.016,95% CI= 1.008~1.024,P<0.001)、NLR(HR=1.355,95% CI=1.013~1.812,P=0.041)為肝細胞癌術(shù)后早期復發(fā)的獨立危險因素(表2)。

    表1 225例肝細胞癌患者的基線資料Table 1 Baseline characteristics of the 225 HCC patients

    表2 影響肝細胞癌患者早期復發(fā)的單因素和多因素分析Table 2 Univariate and multivariate analysis of factors for early recurrence in HCC patients

    2.3 γ-GT、NLR 預測早期復發(fā)的ROC 曲線分析

    γ-GT預測預后的AUC為67.6%(95% CI= 60.7%~74.5%),最佳截斷值為108 U/L,其敏感度和特異度分別為34.6%和96.8%。NLR預測預后的AUC為59.1%(95% CI=51.6%~66.6%),最佳截斷值為2.11,其敏感度和特異度分別為5 2.3%和6 5.3%。利用SPSS軟件建立γ-GT和NLR聯(lián)合指標,該指標AUC為70.4%(95% CI= 63.6%~77.1%),最佳截斷值為0.57,其敏感度和特異度分別為52.3%和81.1%。γ-GT&NLR聯(lián)合指標預測腫瘤復發(fā)優(yōu)于單一指標(圖1)。

    圖1 γ-GT、NLR 以及γ-GT 與NLR 聯(lián)合預測肝細胞癌患者術(shù)后早期復發(fā)的ROC 曲線Figure 1 ROC curves of γ-GT, NLR and γ-GT plus NLR in predicting early postoperative recurrence in HCC patients

    2.4 評分系統(tǒng)建立

    分別將NLR 、γ-GT、腫瘤個數(shù)納入回歸方程, 得到復發(fā)風險函數(shù):Y=0.254X1+0.016X2+0.973X3-1.390,X1、X2、X3分別代表NLR、γ-GT、腫瘤數(shù)目。根據(jù)HR值,將γ-GT>108 U/L賦值為1,NLR>2.11賦值為2,腫瘤個數(shù)>1賦值為3,否則賦值為0??傻梦kU評分界值為0 ~6 分。<3 分為低危組,≥3 分為高危組。Kaplan-Meier曲線分析低危組1、3、5年的無病生存率分別為76.9%、44.5%和32.8%,而高危組為33.4%、20.1%和6.69%,兩組差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)(圖2)。

    圖2 高危組與低危組Kaplan-Meier 生存曲線Figure 2 Kaplan-Meier survival curves for high-risk group and low-risk group

    3 討 論

    肝細胞癌切除術(shù)后5年內(nèi)復發(fā)率高達70%,并且大多數(shù)在術(shù)后2年內(nèi)長出新的病灶[7]。早期復發(fā)(<2年)多表現(xiàn)為局部浸潤、肝內(nèi)播散和腫瘤自身生物學特征改變[8],肝癌術(shù)后早期復發(fā)是導致患者預后不良的重要因素。因此有效預測早期復發(fā)的指標將對患者的危險分層具有重要意義。

    NLR 是癌癥患者術(shù)后病死率的有效預測因子。術(shù)前NLR水平可以預測肝切除以及肝移植術(shù)后肝癌患者的無病生存率(disease-free survival,DFS)及總生存率(overall survival,OS)[9-10]。研究[11]表明中性粒細胞分泌大部分血管內(nèi)皮生長因子,這是一種已知的參與腫瘤發(fā)展的促血管生成因子。此外,中性粒細胞通過產(chǎn)生精氨酸酶,一氧化氮和活性氧而抑制淋巴細胞、自然殺傷細胞和活化的T細胞的細胞毒活性,因此具有免疫抑制性[12]。由于腫瘤刺激,與腫瘤相關(guān)的巨噬細胞活性增加,導致中性粒細胞增多和/或淋巴細胞減少[13-15]。淋巴細胞介導抗腫瘤免疫,淋巴細胞減少提示腫瘤特異性T細胞數(shù)量減少[16]。NLR反映中性粒細胞與淋巴細胞的相對比例,高NLR水平意味著淋巴細胞少于中性粒細胞,淋巴細胞減少,可能導致淋巴細胞對惡性腫瘤的免疫反應較差,從而影響預后,增加腫瘤復發(fā)的風險[17-19]。另外,術(shù)前NLR值對微血管浸潤(microvascular invasion,MVI)具有預測價值[20]。NLR截斷值目前沒有達成一致。Kim等[18]研究報道的NLR截斷值為2.0,而Hung等[21]報道的NLR截斷值為2.5。Gomez等[22]發(fā)現(xiàn)術(shù)前NLR≥5是無病生存期和總生存期的不良預測指標。本研究發(fā)現(xiàn)NLR是術(shù)后早期復發(fā)的獨立危險因素,預測截斷值為2.1。不同研究者確立的NLR截斷值存在較大差異,這可能需要大樣本、多中心、前瞻性研究來進一步探討。

    肝功能檢查是廣泛用于臨床的血液測定,其中γ-GT的水平反映肝細胞的損傷程度,與細胞完整性或與膽道疾病有關(guān)[23]。一些研究[24-25]表明γ-GT升高可以造成DNA損傷、促進腫瘤進展、轉(zhuǎn)移,提示惡性腫瘤患者的無病生存期較短[26-28]。此外,肝切除后血清γ-GT水平能預測肝癌患者的預后[29-30]。本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前血清γ-GT是術(shù)后早期復發(fā)的獨立危險因素,其預測截斷值為108 U/L。

    聯(lián)合NLR和γ-GT可用作肝癌的早期復發(fā)的預測因子,可提高單一指標的預測能力。為了減少混雜因素影響肝細胞癌患者的生存和復發(fā),本研究將其他危險因素(如腫瘤大小,腫瘤數(shù)目等)納入Logistic回歸分析,發(fā)現(xiàn)腫瘤是否多發(fā)也是影響預后的重要因素。腫瘤數(shù)目越多,提示腫瘤呈多中心發(fā)展,因而這類患者更易復發(fā)和轉(zhuǎn)移[31]。相較于影像學檢查成本昂貴、具有輻射危害、肝硬化背景下微小結(jié)節(jié)性質(zhì)難定,NLR、γ-GT是血常規(guī)和肝功能的常見指標,簡單易得,再聯(lián)合腫瘤數(shù)目,可對肝細胞癌患者早期復發(fā)進行危險分層。

    本研究有幾個局限性需要解決。一方面,由于NLR、γ-GT值是一個動態(tài)變化的過程,本研究僅使用基線值來預測結(jié)果,因此可能會遺漏很多信息。另外本文是一篇回顧性研究,且樣本量較小,可能存在選擇偏倚。本研究結(jié)果仍需要大規(guī)模、多中心前瞻性研究來驗證。

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