噻拉米特合成工藝的優(yōu)化

尹樹鑄，葛澤楠，周文玉，郭書含，黃蘇蕾，昌 盛* (.吉林醫(yī)藥學(xué)院藥學(xué)院，吉林 吉林 3203；2.延邊大學(xué)藥學(xué)院，吉林 延吉 33002；3.北京神州細(xì)胞工程有限公司,北京 0076)

噻拉米特化學(xué)名4-[(5-氯-2-氧代-3-苯并噻唑啉)乙酰基]哌嗪-1-乙醇，俗稱氯噻哌醇、羥哌苯噻酮、羥哌苯酮等，屬于5-氯苯并噻唑啉酮類衍生物[1],是日本藤澤制藥有限公司于20世紀(jì)80年代開發(fā)的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥[2]。該藥被證實(shí)具有抑制血小板聚集的作用，同時(shí)還具有抗過敏和治療支氣管哮喘的作用[3]。噻拉米特的抗炎作用優(yōu)于羥基保泰松、芐達(dá)明，鎮(zhèn)痛作用與芐達(dá)明相同[3]。本研究對(duì)塞拉米特的合成反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化,以提高收率。

1 儀器與試劑

化合物熔點(diǎn)經(jīng)BUCHI熔點(diǎn)儀(瑞士)測定，1H-NMR核磁共振氫譜Bruker AV-500 spectrometer核磁共振儀(TMS為內(nèi)標(biāo)，瑞士Bruker公司)測定。質(zhì)譜Advion Expressions CMS(美國Advion公司)測定。薄層層析板(安徽良辰硅源材料有限公司)。溴乙酸乙酯，5-氯-2(3H)-苯并噻唑啉酮，甲磺酰氯，N-羥基苯并三氮唑[AR(滬試)，≥99.0%，麥克林化學(xué)試劑有限公司]；其余試劑均為市售分析純，使用時(shí)根據(jù)需要進(jìn)一步純化。

2 方法與結(jié)果

2.1 合成工藝

2.1.12-[5-氯-2-氧代-苯并噻唑-3(2H)-基]乙酸乙酯的合成

5-氯-2(3H)-苯并噻唑啉酮27.91 g(0.15 mol)，無水碳酸鉀20.72 g(0.15 mol)，150 mL丙酮，依次加入到500 mL反應(yīng)瓶中。室溫?cái)嚢柘孪蚱渲械渭愉逡宜嵋阴?7.61 g(0.165 mol)，升溫至55 ℃攪拌回流7.5 h，反應(yīng)結(jié)束后自然冷至室溫。將反應(yīng)液中倒入500 g碎冰中，攪拌，抽濾，濾餅水洗至中性，干燥得白色固體36.61 g。產(chǎn)率：90.05%，熔點(diǎn)：110.7～111.0 ℃(熔點(diǎn)：115.0～116.0 ℃[4])。

2.1.22-[5-氯-2-氧代-苯并噻唑-3(2H)-基]乙酸合成

4-氯-2-氧代-3(2H)苯并噻唑乙酯20.25 g(0.075 mol)，甲醇200 mL加入到500 mL的茄形瓶中。冰浴中攪拌下將13.2 g(0.0825 mol)質(zhì)量分?jǐn)?shù)25%的氫氧化鈉水溶液緩慢滴加到反應(yīng)瓶中，加畢升溫至70 ℃，回流反應(yīng)5.5 h。反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸除溶劑，加水溶解剩余固體，過濾除去不溶物，攪拌下向?yàn)V液中緩慢滴加入濃鹽酸，調(diào)至pH=2，靜止過夜。抽濾，濾餅用少量水洗滌，45 ℃鼓風(fēng)干燥，得白色固體16.47 g。產(chǎn)率：90.35%，熔點(diǎn)：246.0～246.3 ℃(熔點(diǎn)：250.0～251.0 ℃[4])。

2.1.31-甲磺酰氧基-1,2,3-苯并三氮唑的合成

N-羥基苯并三氮唑25 g(0.185 mol)，二氯甲烷250 mL，30 mL三乙胺依次加入到500 mL反應(yīng)瓶中。在冰鹽浴下攪拌將其溶解，待溫度降到0 ℃，向其中緩慢滴加溶于23 mL二氯甲烷的21.75 g(0.19 mol)的甲磺酰氯，攪拌反應(yīng)5.5 h，減壓蒸除溶劑。加入125 mL水，乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，分出乙酸乙酯層，無水硫酸鎂干燥，抽濾，減壓蒸除溶劑，干燥，得白色固體31.1 g。產(chǎn)率：78.92%,熔點(diǎn)：90.1～92.0 ℃(熔點(diǎn)：90.0～92.5 ℃[5])。

2.1.4噻拉米特的合成

將5-氯-2-苯并噻唑啉酮-3-乙酸15.06 g(0.062 mol)，三乙胺8.5 mL，150 mL二氯甲烷依次加入到250 mL反應(yīng)瓶中。待瓶中固體溶解，在室溫條件下加入1-甲磺酰氧基-1,2,3-苯并三氮唑13.2 g(0.062 mol)，攪拌反應(yīng)2.5 h后，向瓶中加入1-(2-羥基乙基)哌嗪7.81 g(0.060 mol)。在室溫下攪拌下反應(yīng)36 h后，將反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，分出二氯甲烷層，加無水硫酸鎂干燥。抽濾，減壓蒸除二氯甲烷，柱層析分離得到4-[(5-氯-2-氧代-3-苯并噻唑啉)乙酰基]哌嗪-1-乙醇，展開劑比例為甲醇∶二氯甲烷=1∶19，得白色固體產(chǎn)物6.28 g。收率：29.45%,熔點(diǎn)：147.6～148 ℃(熔點(diǎn):155.0～156.0 ℃[6])。1HNMR(500 MHz,Chloroform-d)δ 7.35(dd,J=8.3,1.2 Hz,1H),7.15(dt,J=8.3,1.6 Hz,1H),7.03(t,J=1.5 Hz,1H),4.72(d,J=1.2 Hz,2H),3.64(m,8H),2.64～2.58(m,2H),2.54(t,J=5.0 Hz,2H)；MSm/z356.1[M+1]+。

2.2 影響因素試驗(yàn)

溫度對(duì)4-氯-2-氧代-3(2H)苯并噻唑乙酯合成的影響見表1，可以看出當(dāng)反應(yīng)溫度在55 ℃，反應(yīng)的收率最高，并且反應(yīng)時(shí)間最短。

溫度對(duì)5-氯-2-苯并噻唑啉酮-3-乙酸合成的影響見表2，當(dāng)溫度在70 ℃，收率最高，反應(yīng)時(shí)間最短。

投料比對(duì)噻拉米特合成的影響見表3，5-氯-2-苯并噻唑啉酮-3-乙酸與1-甲磺酰氧基-1,2,3-苯并三氮唑投料比在1∶1.1、1∶1.2、1∶1.3時(shí)，收率并無顯著提高，所以以5-氯-2-苯并噻唑啉酮-3-乙酸與1-甲磺酰氧基-1,2,3-苯并三氮唑投料比為1∶1.1時(shí)為最優(yōu)比例。

表 1 溫度對(duì)4-氯-2-氧代-3(2H)苯并噻唑乙酯合成的影響

表 2 溫度對(duì)5-氯-2-苯并噻唑啉酮-3-乙酸的影響

表 3 5-氯-2-苯并噻唑啉酮-3-乙酸與

3 討 論

本實(shí)驗(yàn)合成塞拉米特的條件為4-氯-2-氧代-3(2H)苯并噻唑乙酯的合成溫度為55 ℃，反應(yīng)時(shí)間為7.5 h時(shí)，收率最高為90.05%；5-氯-2-苯并噻唑啉酮-3-乙酸合成溫度為70 ℃，反應(yīng)時(shí)間為5.5 h時(shí)，收率最高為90.35%。噻拉米特的合成中5-氯-2-苯并噻唑啉酮-3-乙酸與1-甲磺酰氧基-1,2,3-苯并三氮唑投料比為1∶1.1時(shí)，反應(yīng)時(shí)間為36 h，收率最高為29.45%。合成塞拉米特的總收率為23.96%。