殺蟲劑chlorantraniliprole合成新方法

吳 鋒，黃志紅

（1.利爾化學(xué)股份有限公司，四川綿陽(yáng) 621000；2.江蘇快達(dá)農(nóng)化股份有限公司，江蘇如東 226400）

氯蟲苯甲酰胺（Chlorantraniliprole）是由美國(guó)杜邦公司開發(fā)的具有新型作用機(jī)制的雙酰胺類化合物，開發(fā)代號(hào)為DPX-E2Y45，商品名為康寬。Chlorantraniliprole的IUPAC化學(xué)名稱為3-溴-4'-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-2'-甲基-6'-(甲氨基甲酰基)吡唑-5-甲酰苯胺[1]。CAS登錄號(hào)為500008-45-7，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如圖1所示。

圖1 Chlorantraniliprole 化學(xué)結(jié)構(gòu)式

Chlorantraniliprole是一種新型低毒、高效的雙酰胺基類殺蟲劑，具有全新的作用機(jī)理，激活魚尼丁受體，使受體通道非正常長(zhǎng)時(shí)間開放，導(dǎo)致無(wú)限鈣離子釋放，鈣庫(kù)衰竭，肌肉麻痹，最終死亡[1-3]。Chlorantraniliprole具有廣泛的殺蟲譜，能夠用于多種作物，毒性低，對(duì)環(huán)境生物安全，且活性佳、持效性好。2016年以13.65億美元的銷售額作為全球第一大殺蟲劑[4]。

目前合成chlorantraniliprole的關(guān)鍵中間體為具有芳環(huán)結(jié)構(gòu)的2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸和具有吡唑環(huán)結(jié)構(gòu)的3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如圖2、圖3所示。

圖2 2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸化學(xué)結(jié)構(gòu)式

圖3 3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸化學(xué)結(jié)構(gòu)式

Chlorantraniliprole合成方法主要有2種。其合成路線1見圖4。參考專利WO 2006062978[5]將2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸與光氣進(jìn)行合環(huán)反應(yīng)得到6-氯-8-甲基-1H-苯并[d][1,3]惡嗪-2,4-二酮，在一甲胺水溶液中氨解得到2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺，接著在酰胺化試劑甲磺酰氯、縛酸劑3-甲基吡啶作用下與3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸反應(yīng)生成chlorantraniliprole。

Chlorantraniliprole合成路線2見圖5。參考專利WO 2003015519[6]將2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸在催化試劑甲磺酰氯、縛酸劑3-甲基吡啶作用下與3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸反應(yīng)生成2-(3-溴-1- (3-氯-2-吡啶基)-1H-5-吡唑基)-6-氯-8-甲基-4H-苯并[d][1,3]惡嗪-4-酮，最后在一甲胺水溶液中氨解生成chlorantraniliprole。

圖4 Chlorantraniliprole 合成線路1

圖5 Chlorantraniliprole 合成線路2

以上2種合成方法中，路線1的合成步驟比路線2的多一步，反應(yīng)收率略低。這2條路線均使用到MeSO2Cl/3-picoline體系進(jìn)行催化反應(yīng)，并且催化劑、縛酸劑用量均大于1倍當(dāng)量。MeSO2Cl用量大且昂貴，同時(shí)反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生甲磺酸，反應(yīng)后處理過(guò)程繁瑣，產(chǎn)生大量三廢，原子經(jīng)濟(jì)性較差。因此，通過(guò)查閱相關(guān)文獻(xiàn)資料并結(jié)合上述合成方法，對(duì)chlorantraniliprole合成方法進(jìn)行優(yōu)化，在路線2的基礎(chǔ)上使用COCl2/3-picoline催化體系替代MeSO2Cl/3-picoline體系。光氣（COCl2）具有原料低廉、反應(yīng)活性高、易于操作、后處理工藝簡(jiǎn)單，無(wú)殘留等特點(diǎn)；改進(jìn)后的反應(yīng)合成條件溫和，反應(yīng)速率較快。這種反應(yīng)方式達(dá)到降低原料成本、減少三廢的目的。改進(jìn)后合成路線（路線3）見圖6。

圖6 Chlorantraniliprole 合成線路3

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸（按照文獻(xiàn)[7]自制）；3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸（按照文獻(xiàn)[3]自制）；光氣，江蘇快達(dá)農(nóng)化股份有限公司；其他試劑均為市售CP或AR。Advance 400核磁共振波譜儀，瑞士Bruker公司；Agilent 1260高效液相色譜儀，美國(guó)Agilent公司；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，上海積坤化工科技有限公司；SHB-Ⅳ循環(huán)水式多用真空泵，鄭州鞏義予華儀器有限責(zé)任公司。

1.2 實(shí)驗(yàn)步驟

1.2.1 2-(3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-5-吡唑基)-6-氯-8-甲基-4H-苯并[d][1,3]惡嗪-4-酮的合成

在100 mL的三口瓶中配置冷凝管，加入45 mL乙腈，降溫至0℃，通入光氣10 g，于0～5℃保溫備用。

在250 mL的四口瓶中，加入50 mL乙腈、9 g 3-甲基吡啶、15 g 3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸、9.2 g 2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸，在攪拌下降溫至0℃。隨后滴加光氣乙腈溶液，反應(yīng)控溫0～5℃，3 h滴加結(jié)束后于室溫保溫反應(yīng)1 h，得到黃色懸濁液，用氮?dú)廒s光1 h，然后抽濾，得到黃色濕品，不純化直接用于下一步合成。

1.2.2 Chlorantraniliprole的合成

圖7 Chlorantraniliprole 高效液相色譜檢測(cè)圖

在250 mL的四口瓶中，加入70 mL乙腈、上一步合成的黃色濕品、5 g 40%的一甲胺水溶液，在攪拌下升溫至25～30℃反應(yīng)2 h，停止反應(yīng)后抽濾，用50 mL水洗滌，干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物19.5 g，收率81.4%，液相色譜純度96.4%（圖7）。1H NMR（400MHZ，DMSO-d6）δ：2.15（s,3H）、2.65（d，J=4.6 Hz，3H）、7.34（d，J=2.3 Hz，1H）、7.37（s，1H）、7.46（d，J=2.1 Hz，1H）、7.60（q，1H）、8.17（dd，J=8.1、1.5 Hz，1H）、8.23（d，J=4.6 Hz，1H）、8.47（m，1H）、10.24（s，1H）。

2 結(jié)果與討論

2.1 光氣用量對(duì)chlorantraniliprole收率的影響

在合成惡嗪酮過(guò)程中，考察光氣用量對(duì)最終目標(biāo)產(chǎn)物chlorantraniliprole收率的影響并進(jìn)行討論，結(jié)果見表1。

表1 光氣用量對(duì)chlorantraniliprole 收率的影響

從表1可以看出，隨著光氣的摩爾比逐步增大，chlorantraniliprole收率也相應(yīng)增加，但光氣與2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸摩爾比超過(guò)2∶1以后，收率略有下降，這是因?yàn)檫^(guò)量的光氣加劇了副反應(yīng)的發(fā)生，因此光氣與2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸摩爾比為2∶1最為合適。

2.2 合環(huán)反應(yīng)溫度對(duì)chlorantraniliprole收率的影響

在合成惡嗪酮過(guò)程中，考察合環(huán)反應(yīng)溫度對(duì)最終目標(biāo)產(chǎn)物chlorantraniliprole收率的影響并進(jìn)行討論，結(jié)果見表2。

表2 合環(huán)反應(yīng)溫度對(duì)chlorantraniliprole 收率的影響

從表2可以看出，隨著反應(yīng)溫度的升高，chlorantraniliprole收率也相應(yīng)增加，但當(dāng)反應(yīng)溫度大于5℃以上后，收率開始下降。這是因?yàn)楣鈿獾姆悬c(diǎn)為8.2℃，溫度越高光氣汽化越快，參與反應(yīng)的光氣就越少。因此合成惡嗪酮的合環(huán)反應(yīng)溫度為0～5℃最為合適。

2.3 合環(huán)反應(yīng)時(shí)間討論

在合成惡嗪酮過(guò)程中依照專利WO 2003015519[6]報(bào)道的甲磺酰氯/吡啶系列催化體系在相同投料量下反應(yīng)時(shí)間至少需要12 h，而使用本文的COCl2/3-picoline催化體系，實(shí)際反應(yīng)時(shí)間為4 h，反應(yīng)時(shí)間得到大幅縮短，主要原因?yàn)楣鈿獾姆磻?yīng)活性高。

2.4 三廢及經(jīng)濟(jì)性討論

本文合成惡嗪酮過(guò)程中使用光氣替代甲磺酰氯。光氣在反應(yīng)過(guò)程中分解成二氧化碳以氣體形式排放，而甲磺酰氯參加反應(yīng)后生成甲磺酸留存在水中，不僅產(chǎn)生大量的酸性廢水，同時(shí)提高了廢水的處理成本。此外，甲磺酰氯的分子量大于光氣，市場(chǎng)售價(jià)也高于光氣，在原材料的成本方面不如使用COCl2/3-picoline催化體系廉價(jià)。

3 結(jié) 論

在反應(yīng)溫度為0～5℃，光氣用量為2倍當(dāng)量的條件下，以光氣/3-甲基吡啶體系催化3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸、2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸進(jìn)行合環(huán)反應(yīng)生成惡嗪酮中間體，再與一甲胺反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物chlorantraniliprole，目標(biāo)產(chǎn)物經(jīng)過(guò)1HNMR確定結(jié)構(gòu)正確，反應(yīng)總收率為81.4%，高效液相純度為96.4%。改進(jìn)后的合成方法反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)時(shí)間短，后處理簡(jiǎn)單，原料廉價(jià)易得，三廢較少，經(jīng)濟(jì)可行性高。