姜黃素對(duì)脂肪組織功能調(diào)控作用的研究進(jìn)展

朱曉蕾 李曉南

摘?要：研究表明，姜黃素具有誘導(dǎo)白色脂肪組織棕色化、提高機(jī)體能量代謝的作用，可通過(guò)調(diào)控脂肪組織內(nèi)分泌功能、抑制炎癥反應(yīng)，進(jìn)而降低肥胖導(dǎo)致的代謝紊亂，本文綜述姜黃素對(duì)脂肪組織功能調(diào)控作用的研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：肥胖;脂肪組織;姜黃素

肥胖及其相關(guān)代謝性疾病的流行已經(jīng)成為世界公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。截至2015年，全球有超過(guò)1億兒童和6億成人存在肥胖[1]，1985—2014年中國(guó)7～18歲學(xué)生超重和肥胖率呈持續(xù)增長(zhǎng)趨勢(shì)，至2014年超重和肥胖總檢出率高達(dá)19.4%[2]。肥胖時(shí)，主要表現(xiàn)為白色脂肪組織（WAT）異常增加，包括脂肪細(xì)胞數(shù)目增多和前脂肪細(xì)胞分化肥大。脂肪不僅是能量?jī)?chǔ)存組織，而且具有重要的內(nèi)分泌功能，肥胖時(shí)脂肪組織內(nèi)分泌功能、炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激異常，最終導(dǎo)致脂肪組織局部和全身代謝失調(diào)[3]。目前，肥胖及其并發(fā)癥的治療依然是改變生活方式為主，尤其對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育階段的兒童。但對(duì)于中重度肥胖通常不能得到令人滿(mǎn)意的長(zhǎng)期效果。藥物減肥有效，但存在嚴(yán)重的副作用[4-6]，不適合兒童青少年肥胖的干預(yù)。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，食源性植物中含有的天然功能性成分如膳食纖維、植物甾醇、膳食鈣等已用于肥胖的輔助治療。姜黃素是從姜黃的根莖中提取的，是亞洲美食中的一種香料成分。研究表明，姜黃素具有抗癌、抗炎、抗氧化和降血脂等特性。近期研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素具有提高能量代謝、調(diào)控脂肪組織內(nèi)分泌功能、抑制炎癥反應(yīng)以及降低脂肪集聚等多種作用，有望應(yīng)用于臨床肥胖的干預(yù)。本文綜述國(guó)內(nèi)外姜黃素調(diào)控脂肪組織功能及相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)展。

1?姜黃素的生物學(xué)特征

姜黃素是印度香料姜黃中的一種黃色色素，學(xué)名為阿魏酰甲烷，是一種羥基肉桂酸衍生物[7]。人體可通過(guò)攝取食物使食物中的姜黃素成分進(jìn)入胃、腸等消化道，被吸收利用，從而發(fā)揮健康益處。姜黃素的生物利用度已經(jīng)在實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物（小鼠、大鼠）和人類(lèi)進(jìn)行了大量的研究。不同的研究之間只有部分具有可比性，因?yàn)槌宋锓N差異外，還存在姜黃素給藥濃度和持續(xù)時(shí)間上的顯著差異[8]。但一致的是，由于姜黃素在腸道（小腸）吸收率相對(duì)較低，肝臟代謝迅速，造成姜黃素的口服生物利用度很低。姜黃素在腸道內(nèi)的代謝包括硫酸化、葡萄糖醛酸化和還原反應(yīng)[9-10]，其代謝產(chǎn)物的半衰期很短，并且細(xì)胞滲透性差，導(dǎo)致系統(tǒng)吸收不良，通常需要口服高劑量（以g為劑量單位）的姜黃素，才能在人血漿中檢測(cè)到。許多關(guān)于姜黃素生物利用的研究結(jié)果顯示，姜黃素的血漿濃度通常低于1mmol/L，在攝入后1h內(nèi)姜黃素達(dá)到最高血漿濃度，之后濃度迅速下降，表明姜黃素在體內(nèi)代謝迅速[8]。因此，尋找提高姜黃素生物利用度的方法一直是一個(gè)挑戰(zhàn)。

2?姜黃素調(diào)控脂肪組織的作用

2.1?誘導(dǎo)白色脂肪棕色化

哺乳動(dòng)物體內(nèi)脂肪組織因起源、顏色、形態(tài)和代謝功能等不同，可分為白色脂肪和棕色脂肪。白色脂肪廣泛分布在機(jī)體皮下組織和內(nèi)臟周?chē)?，主要?fù)責(zé)保護(hù)器官以及儲(chǔ)存機(jī)體攝入的多余能量。當(dāng)機(jī)體能量過(guò)剩時(shí)，白脂過(guò)度堆積，將引起肥胖癥、胰島素抵抗和代謝綜合征的發(fā)生。棕色脂肪主要位于人體頸部以及肩胛間區(qū)，能夠通過(guò)非震顫性產(chǎn)熱釋放能量，這一特征歸功于棕色脂肪細(xì)胞中存在的解偶聯(lián)蛋白1（UCP1）。UCP1是位于線(xiàn)粒體內(nèi)膜的一種跨膜蛋白，它將糖脂代謝過(guò)程中產(chǎn)生的三磷酸腺苷解偶聯(lián)產(chǎn)生能量，通過(guò)棕脂中豐富的血管以熱能形式釋放至全身，從而發(fā)生適應(yīng)性非震顫性產(chǎn)熱，調(diào)節(jié)機(jī)體能量代謝的平衡[11-12]。體內(nèi)外研究均表明，激活棕色脂肪組織（BAT）是一種有效的促能量代謝途徑[13-16]。然而，在人體，BAT主要存在于新生兒小而離散的區(qū)域，出生后不久便逐漸消退。新近有研究在WAT中成功分離出一種新型的“燃燒”能量的脂肪細(xì)胞，被稱(chēng)為米色脂肪細(xì)胞[17]，并發(fā)現(xiàn)在一定條件下白色脂肪細(xì)胞和米色脂肪細(xì)胞可以實(shí)現(xiàn)相互轉(zhuǎn)換，當(dāng)機(jī)體處于肥胖、缺乏體力活動(dòng)時(shí)，米脂會(huì)向白脂轉(zhuǎn)換，這是“白色化”的過(guò)程，會(huì)調(diào)低脂肪組織產(chǎn)熱代謝水平，降低胰島素敏感性，增加炎癥和代謝綜合征的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn);反之，當(dāng)機(jī)體處于寒冷、增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)時(shí)，白脂能向米脂轉(zhuǎn)換，能夠增加產(chǎn)熱，提高胰島素敏感性，并且改善炎癥和代謝性疾病[18]。因此，脂肪組織棕色化被認(rèn)為是預(yù)防和治療肥胖及相關(guān)代謝疾病的有效手段。

研究表明，姜黃素具有促白脂棕色化的作用。姜黃素能夠誘導(dǎo)白色脂肪細(xì)胞出現(xiàn)米色脂肪表型，如UCP1、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1 （PGC-1）α、PR結(jié)構(gòu)域家族的第16個(gè)成員（PRDM16），并且可能是通過(guò)AMP依賴(lài)的蛋白激酶（AMPK）活化機(jī)制實(shí)現(xiàn)的，但尚未明確證實(shí)[19]。同時(shí)，姜黃素灌胃能夠提高大鼠腹股溝白色脂肪產(chǎn)熱相關(guān)基因 （UCP1、PGC-1α、細(xì)胞死亡誘導(dǎo)DFFA樣效應(yīng)蛋白A （Cidea）、PRDM16、極長(zhǎng)鏈脂肪酸延長(zhǎng)酶3（Elovl3）的表達(dá)水平及線(xiàn)粒體含量，并與脂肪組織β3-腎上腺素能受體（ADRB3）基因表達(dá)水平和血清去甲腎上腺素濃度密切相關(guān)[20]。

2.2?抗氧化應(yīng)激作用

氧化應(yīng)激是指細(xì)胞內(nèi)氧化系統(tǒng)和還原系統(tǒng)（氧化還原系統(tǒng)）的不平衡導(dǎo)致的事件[21]。氧化劑與抗氧化酶/底物的不平衡會(huì)導(dǎo)致一系列的氧化還原反應(yīng)，進(jìn)而通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞氧化應(yīng)激和刺激細(xì)胞凋亡使得產(chǎn)生細(xì)胞毒性反應(yīng)。一系列研究表明，脂肪細(xì)胞氧化應(yīng)激與肥胖發(fā)生有關(guān)?；钚匝酰≧OS）水平過(guò)高可能通過(guò)抑制呼吸過(guò)程而導(dǎo)致脂肪細(xì)胞線(xiàn)粒體功能障礙，導(dǎo)致脂肪細(xì)胞能量消耗減少，進(jìn)而增強(qiáng)脂肪組織的儲(chǔ)存能力[22]?？寡趸瘎┛梢酝ㄟ^(guò)捕獲自由基和恢復(fù)脂肪細(xì)胞線(xiàn)粒體功能來(lái)保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激與體重指數(shù)的增加有關(guān)，肥胖人群可視為處于極大的氧化應(yīng)激狀態(tài)[23]。肥胖患者體內(nèi)升高的炎癥反應(yīng)水平也可增加脂肪組織的氧化應(yīng)激[24]。在患有動(dòng)脈粥樣硬化和高膽固醇血癥的受試者中，氧化應(yīng)激相關(guān)的血漿生物學(xué)標(biāo)志物F2-異前列腺素升高。用抗氧化劑如維生素E治療可有效降低高膽固醇血癥患者的高F2-異前列腺素水平[25]。

許多體內(nèi)外研究證實(shí)了姜黃素的抗氧化特性。激活蛋白-1（AP-1）屬于一類(lèi)轉(zhuǎn)錄因子，在機(jī)體發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)和感染時(shí)被激活[26]。姜黃素作為一種抗氧化劑可以抑制應(yīng)激刺激下AP-1的活化[27]。姜黃素及其代謝產(chǎn)物四氫姜黃素已被證明可改善氧化應(yīng)激所誘導(dǎo)的小鼠腎損傷[28]。補(bǔ)充姜黃素也可降低高脂喂養(yǎng)大鼠氧化應(yīng)激狀態(tài)對(duì)創(chuàng)傷性腦損傷的影響[29]。另外，有研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可逆轉(zhuǎn)高脂飲食所造成的抗氧化維生素殆盡[30]。姜黃素的這種抗氧化特性可能有助于抑制肥胖及相關(guān)合并癥的發(fā)生發(fā)展。同時(shí)，對(duì)糖尿病大鼠的研究表明，姜黃素能提高抗氧化酶谷胱甘肽過(guò)氧化物酶的活性，從而緩解氧化應(yīng)激[31]。然而，目前仍未有研究表明，姜黃素是否能夠通過(guò)緩解肥胖個(gè)體脂肪組織的氧化應(yīng)激狀態(tài)進(jìn)而阻礙肥胖的發(fā)展。

2.3?調(diào)節(jié)脂肪組織內(nèi)分泌功能

脂肪組織通過(guò)產(chǎn)生脂肪因子、生長(zhǎng)因子和激素，從而發(fā)揮維持能量穩(wěn)態(tài)作用，如炎癥因子、瘦素和脂聯(lián)素[32]。

2.3.1?炎癥因子?炎癥是許多肥胖相關(guān)并發(fā)癥的一個(gè)重要發(fā)病因素。單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞侵襲在炎癥發(fā)展和脂肪組織釋放腫瘤壞死因子α（TNFα）中起關(guān)鍵作用[33-34]。有證據(jù)表明，由于脂肪組織釋放促炎細(xì)胞因子引起的慢性低度炎癥在加劇與肥胖相關(guān)的心血管疾病和胰島素抵抗中起重要作用[35]。也發(fā)現(xiàn)，肥胖時(shí)體重指數(shù)的增加與促炎介質(zhì)前列腺素E2的血清水平升高相關(guān)[36]。肥胖小鼠模型中促炎基因的缺失能夠抑制胰島素抵抗和高血糖的發(fā)展[37]。研究表明，姜黃素具有良好的抗炎效應(yīng)。在高脂誘導(dǎo)的肥胖和遺傳性肥胖（ob/ob 小鼠）動(dòng)物模型中，姜黃素通過(guò)減少脂肪組織巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)緩解肥胖伴隨的脂肪組織炎癥并提高機(jī)體對(duì)葡萄糖的利用率[33，38]。與體內(nèi)實(shí)驗(yàn)一致，姜黃素干預(yù)可有效減少白色脂肪細(xì)胞巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)以及促炎細(xì)胞因子[MCP-1、白介素（IL）-1β、IL-6、TNFα等]的分泌，并且能夠增加抗炎細(xì)胞因子（IL-4、IL-10）的水平[39]。此外，姜黃素能夠通過(guò)減少c-Jun N末端激酶（JNK）途徑的激活和NF-κB p65的表達(dá)，緩解炎癥反應(yīng)[40]。

2.3.2?脂聯(lián)素和瘦素?脂肪組織能夠分泌多種脂肪因子，最經(jīng)典的是脂聯(lián)素和瘦素。當(dāng)肥胖發(fā)生時(shí)，脂聯(lián)素減少，而瘦素分泌增加。研究表明，姜黃素具有調(diào)節(jié)脂聯(lián)素的作用，可能是通過(guò)調(diào)控過(guò)氧化物酶體增殖劑激活受體γ（PPARγ）發(fā)揮作用的。PPARγ在脂肪細(xì)胞分化和許多脂肪細(xì)胞特異性基因表達(dá)中起著重要作用[41]。PPARγ與視黃醇類(lèi)X受體-α（RXR-α）形成異二聚體復(fù)合物，控制脂聯(lián)素的遺傳表達(dá)[42]。NF-κB與PPARγ復(fù)合物能夠阻止PPARγ與DNA結(jié)合，限制PPARγ的功能，從而降低血清脂聯(lián)素水平[43]。肥胖和胰島素抵抗個(gè)體的血漿脂聯(lián)素水平較低[42]。已有研究證實(shí)，脂聯(lián)素特異性缺失的小鼠會(huì)發(fā)生胰島素抵抗[44]。此外，脂聯(lián)素治療已被證明可以緩解肥胖小鼠胰島素抵抗[45]。因此，增加脂肪組織脂聯(lián)素的分泌是治療肥胖和2型糖尿病的潛在治療靶點(diǎn)。有證據(jù)表明，姜黃素通過(guò)抑制NF-κB途徑[46]，促進(jìn)脂聯(lián)素分泌和增加脂肪組織脂聯(lián)素mRNA 的表達(dá)。促進(jìn)脂聯(lián)素分泌的另一種可能機(jī)制是增強(qiáng)沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1（SIRT1）的表達(dá)，進(jìn)而激活叉頭蛋白O（FOXO）蛋白。有研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素治療能夠逆轉(zhuǎn)肥胖小鼠SIRT1和FOXO等蛋白的減少[7]。另一種與肥胖密切相關(guān)的脂肪因子是瘦素。循環(huán)中的瘦素水平與體內(nèi)脂肪量呈正相關(guān)關(guān)系。補(bǔ)充姜黃素可以降低與肥胖相關(guān)的高瘦素水平，這可能是由于姜黃素對(duì)血漿甘油三酯（TG）和脂肪氧化的作用[47]。但姜黃素調(diào)控瘦素的確切機(jī)制尚未明確。

綜上所述，姜黃素可能通過(guò)對(duì)某些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的作用調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞因子和脂肪因子水平，從而發(fā)揮改善脂肪組織內(nèi)分泌功能的作用。

3?姜黃素的臨床應(yīng)用

大量的臨床前和臨床證據(jù)表明，姜黃素具有治療多種慢性疾病的潛力，包括癌癥、心血管、腎臟、神經(jīng)和皮膚疾病以及肥胖等代謝性疾病[48]。關(guān)于肥胖，姜黃素的臨床研究多局限于成人研究，對(duì)于兒童肥胖的臨床應(yīng)用、具體的用藥劑量標(biāo)準(zhǔn)、用藥周期以及毒副作用等幾乎沒(méi)有相關(guān)研究。在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲交叉試驗(yàn)中，30d的姜黃素（500mg/d）加胡椒堿（5mg/d）可降低肥胖患者炎癥細(xì)胞因子IL-1β和IL-4的血清水平[49]，驗(yàn)證了姜黃素在肥胖治療中的抗炎活性。此外，口服姜黃素補(bǔ)充劑（1g/d，30d）能夠有效減少肥胖個(gè)體的氧化應(yīng)激負(fù)擔(dān)[50]。雖然缺乏姜黃素應(yīng)用于兒童肥胖防治的臨床研究，但是姜黃素在兒科其他疾病中的臨床研究結(jié)果可觀。一項(xiàng)前瞻性評(píng)估姜黃素在小兒炎癥性腸病中的耐受性的臨床研究結(jié)果表明，姜黃素在兒童患者的耐受劑量高達(dá)2g，每天2次，可作為傳統(tǒng)治療方案的一種輔助和替代療法，且未出現(xiàn)臨床顯著的副作用或不良事件。這初步評(píng)估了姜黃素對(duì)于小兒炎癥性腸病治療的安全性和有效性[51]，為姜黃素應(yīng)用于兒童肥胖干預(yù)提供了科學(xué)依據(jù)。

4?結(jié)論

在探索可用于治療兒童肥胖和相關(guān)代謝性疾病的新分子時(shí)，已有許多研究為姜黃素的應(yīng)用開(kāi)辟了良好前景。大量體內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素在促進(jìn)白色脂肪棕色化，增加產(chǎn)熱代謝以及調(diào)節(jié)脂肪組織內(nèi)分泌功能等方面有作用，表明其具有改善肥胖及相關(guān)代謝性疾病的潛能。但是生物利用度低是姜黃素應(yīng)用的最大障礙，因此，開(kāi)發(fā)姜黃素類(lèi)似物及其制劑，如佐劑、納米顆粒、脂質(zhì)體、膠束和磷脂復(fù)合物等將有助于姜黃素的吸收利用。目前，仍缺乏足夠的臨床研究支持姜黃素的應(yīng)用，尤其是未來(lái)應(yīng)用于兒童肥胖干預(yù)。因此，需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定姜黃素治療人體肥胖的功效、潛在機(jī)制及安全性，并且需要在兒童人群中進(jìn)行大型臨床研究來(lái)證實(shí)這些數(shù)據(jù)，進(jìn)而為兒童肥胖和相關(guān)代謝性疾病的預(yù)防和早期治療提供臨床指導(dǎo)和科學(xué)依據(jù)。

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