基因組選擇及其在作物育種中的應(yīng)用

陳 雨，姜淑琴，孫炳蕊，潘大建，范芝蘭，陳文豐，李 晨

（1.廣東省農(nóng)科院水稻研究所/廣東省水稻育種新技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東 廣州 510640；2.中國農(nóng)業(yè)大學(xué)農(nóng)學(xué)院，北京 100193）

品種（系）選育是遺傳改良的重要手段之一，在人類農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中占著重要地位。傳統(tǒng)育種主要根據(jù)個(gè)體表型和個(gè)人經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合簡單的統(tǒng)計(jì)方法，對個(gè)體進(jìn)行選擇，存在周期長、效率低、部分性狀難以測量等缺點(diǎn)。隨著遺傳學(xué)及分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，分子標(biāo)記輔助選擇（marker-assisted selection，MAS）應(yīng)運(yùn)而生；育種工作者可以直接通過檢測分子標(biāo)記，利用標(biāo)記與目標(biāo)性狀基因緊密連鎖的特點(diǎn)，選擇優(yōu)質(zhì)基因（型）或者強(qiáng)性狀優(yōu)勢個(gè)體［1］。MAS育種方法主要依賴于QTL定位的準(zhǔn)確性，然而現(xiàn)有的QTL分析在尋找基因的廣度、深度和精度等方面尚有不足：一是基于雙親的作圖群體所含優(yōu)良目標(biāo)基因有限［2］，二是雖然對少量效應(yīng)大的遺傳變異具有較好的適應(yīng)性，但大部分重要的性狀還受大量微效基因的協(xié)同作用，且容易受環(huán)境的影響［3］。近年來，由于高通量測序技術(shù)的迅猛發(fā)展，開發(fā)了大量豐富且廉價(jià)的SNP標(biāo)記，全基因組關(guān)聯(lián)分析（Genome-wide association study，GWAS）成為一種新型的MAS方法［4-5］。與QTL分析相比，GWAS通過對全基因組進(jìn)行掃描，鑒定出與目標(biāo)性狀有關(guān)聯(lián)的標(biāo)記，不需要構(gòu)建專門的作圖群體，能同時(shí)檢測多個(gè)序列變異，實(shí)現(xiàn)QTL的精細(xì)定位［6］。但由于受群體結(jié)構(gòu)、因避免假陽性而采用嚴(yán)格顯著性閾值等因素的影響，只有少數(shù)顯著位點(diǎn)被利用。針對數(shù)量性狀由微效多基因控制這一育種問題，基因組選擇方法利用覆蓋全基因組的分子標(biāo)記，對個(gè)體進(jìn)行了遺傳評估與選擇。相對于GWAS，GS方法充分反映了目標(biāo)性狀的遺傳變異，不需要做顯著性檢驗(yàn)，即使標(biāo)記效應(yīng)微小，其導(dǎo)致的遺傳變異也能被捕獲。2001年Meuwissen等利用模擬數(shù)據(jù)通過GS方法對育種值的估計(jì)準(zhǔn)確性達(dá)到85%［7］。本文對GS的原理和方法進(jìn)行歸納，并基于影響GS的各種因素探討了提高選擇準(zhǔn)確性的各種途徑，展望了GS在作物育種的應(yīng)用前景，旨在為GS在作物育種中的應(yīng)用提供一定的參考。

1 基因組選擇的原理和基本策略

基因組選擇的概念最早由Haley和Visscher在第六屆世界遺傳學(xué)應(yīng)用于畜牧生產(chǎn)國際會議上提出［8］，并最早于2001年由Meuwissen等完善并應(yīng)用于動物育種模擬數(shù)據(jù)分析中［7］。GS根據(jù)連鎖不平衡原理（linkage disequilibrium，LD），假設(shè)影響性狀的每個(gè)基因至少與一個(gè)標(biāo)記緊密連鎖，從而用該標(biāo)記間接反映基因的效應(yīng)［9］。GS的實(shí)現(xiàn)主要分3個(gè)步驟：首先，對參與分析的所有個(gè)體，利用覆蓋其全基因組范圍的分子標(biāo)記進(jìn)行基因型分型、過濾，獲得基因型數(shù)據(jù)；其次，選擇合適的訓(xùn)練群體（Training Population，TP），調(diào)查其表型，根據(jù)表型和基因型數(shù)據(jù)構(gòu)建數(shù)學(xué)模型，估計(jì)每個(gè)分子標(biāo)記的效應(yīng)；再次，利用這些效應(yīng)值對僅有基因型數(shù)據(jù)的育種群體（Breeding Population，BP）估計(jì)其對應(yīng)的基因組育種值（Genomic Estimated Breeding Value，GEBV），并篩選出育種值較大的個(gè)體?；蚪M選擇考慮了全基因組范圍的SNP標(biāo)記，有效地提高了選擇的準(zhǔn)確性，尤其是對低遺傳力的數(shù)量性狀［10］?；蚪M選擇不需要測量所有個(gè)體的表型，可以同時(shí)對多個(gè)性狀進(jìn)行選擇，顯著地提高了育種效率，降低成本。

2 育種值估計(jì)方法

基因組選擇的核心是育種值的估計(jì)，目前用于GS的方法主要分3類。

2.1 基于混合線性模型的BLUP（Best Linear Unbiased Prediction）方法

BLUP主要是通過系譜構(gòu)建個(gè)體親緣關(guān)系矩陣A，然后基于表型和系譜A，利用混合線性模型（Mixed Linear Model，MLM）計(jì)算個(gè)體的估計(jì)育種值（Estimated Breeding Value，EBV）。目前基于BLUP的GS方法主要有兩種：一種是通過已測定的基因型計(jì)算個(gè)體間的相關(guān)關(guān)系矩陣G，然后用G代替系譜關(guān)系矩陣A，估算個(gè)體的育種值，即GBLUP（Genomic Best Linear Unbiased Prediction）方法［11］；另一種是基于等位基因效應(yīng)的RRBLUP（Ridge Regression Best Linear Unbiased Prediction），該法將標(biāo)記效應(yīng)作為隨機(jī)效應(yīng)，假定標(biāo)記效應(yīng)服從標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布，有共同的方差，然后利用混合模型求解，每個(gè)個(gè)體的育種值等于其所在基因組標(biāo)記效應(yīng)的總和［7］。全基因組選擇中因變量數(shù)p（標(biāo)記數(shù)）往往大于反應(yīng)變量數(shù)n（個(gè)體數(shù)），這種情況下常規(guī)的最小二乘估計(jì)法預(yù)測能力較低，很可能導(dǎo)致多重共線性和過度擬合［12］，嶺回歸就是一種專用于共線性數(shù)據(jù)分析的改良最小二乘法，用于提高預(yù)測的準(zhǔn)確性。當(dāng)個(gè)體效應(yīng)矩陣等于標(biāo)記系數(shù)矩陣與標(biāo)記效應(yīng)乘積時(shí)，GBLUP與RRBLUP等同。

2.2 基于MCMC（Markov chain Monte Carlo）和Gibbs抽樣的貝葉斯（Bayes）方法

在全基因組SNP中，并不是所有標(biāo)記方差都相同。另外，只有少數(shù)SNP與影響性狀的QTL連鎖，其效應(yīng)值或大或?。欢鄶?shù)SNP與QTL不連鎖，沒有效應(yīng)［13］?；诖耍芯空咛岢隽薆ayes方法［7］。BayesA假設(shè)每個(gè)SNP都有特定的方差，且方差服從逆卡方分布；BayesB對標(biāo)記進(jìn)行了選擇，認(rèn)為大部分位點(diǎn)（π）沒有遺傳方差，而少數(shù)標(biāo)記（1-π）有各自不同的效應(yīng)方差，方差服從逆卡方分布［7］；BayesC將π作為未知參數(shù)，假定其服從均勻分布U（0，1）；BayesCπ在BayesC的基礎(chǔ)上，假定標(biāo)記效應(yīng)方差相同；BayesDπ在BayesC的基礎(chǔ)上，將逆卡方分布中的尺度參數(shù)作為未知參數(shù)［14］；貝葉斯壓縮法（Bayesian least absolute shrinkage and selection operator，Bayesian LASSO）相對于BayesB來說，假定標(biāo)記效應(yīng)服從雙指數(shù)分布［15］。根據(jù)以上的描述發(fā)現(xiàn)，貝葉斯方法的改進(jìn)主要是在經(jīng)典BayesA和BayesB的基礎(chǔ)上，或優(yōu)化參數(shù)，或變更標(biāo)記效應(yīng)先驗(yàn)分布。貝葉斯方法在某些性狀上優(yōu)于BLUP方法［7，16］，但仍存在計(jì)算時(shí)間長、先驗(yàn)分布超參數(shù)優(yōu)化等問題。

2.3 人工智能領(lǐng)域的機(jī)器學(xué)習(xí)方法

目前常用的GS機(jī)器學(xué)習(xí)方法主要有支持向量機(jī)（support vector machine，SVM）、隨機(jī)森林（Random Forest，RF）、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Artificial Neural Network，ANN）等［17-18］。機(jī)器學(xué)習(xí)不需要假設(shè)標(biāo)記效應(yīng)的分布和方差，依靠訓(xùn)練和學(xué)習(xí)過程，挖掘事物內(nèi)部存在的規(guī)律，考慮了標(biāo)記間的線性及非線性關(guān)系，在某些性狀上優(yōu)于傳統(tǒng)參數(shù)方法［17，19］。盡管如此，GS方法預(yù)測效果依然無法令人完全滿意，仍需根據(jù)不同的情況進(jìn)行改進(jìn)，并依據(jù)不同的標(biāo)記、不同的性狀等選擇不同的方法。

3 GS的影響因素

影響GS預(yù)測準(zhǔn)確性的主要因素有統(tǒng)計(jì)方法、標(biāo)記密度和類型、性狀遺傳力的大小、訓(xùn)練群體的大小、訓(xùn)練群體和育種群體之間的關(guān)系、連鎖不平衡程度等。其基本公式表述如下［20］：

3.1 標(biāo)記的選擇

GS的原理是利用與基因或QTL緊密連鎖的標(biāo)記，用標(biāo)記效應(yīng)反映基因效應(yīng)，因而篩選標(biāo)記的方法主要有：根據(jù)LD值過濾冗余SNP或者選擇tag SNP或者block tag SNP，利用GWAS篩選與性狀顯著相關(guān)的significant SNP。另外，標(biāo)記密度越高，預(yù)測的準(zhǔn)確性越大；標(biāo)記的密度主要決定于LD的跨度及樣本大小，異花授粉植物的LD跨度低于自花授粉，需要更高密度的分子標(biāo)記，標(biāo)記密度玉米＞高粱＞水稻［21］。當(dāng)標(biāo)記達(dá)到一定數(shù)目時(shí)，預(yù)測準(zhǔn)確性處于平衡狀態(tài)，而后增加或減少標(biāo)記數(shù)目，可能會降低準(zhǔn)確性［22］。標(biāo)記的類型對GS預(yù)測的準(zhǔn)確性有很大的影響。單倍型是由數(shù)個(gè)相鄰SNP組成，更能捕獲QTL，優(yōu)于SNP標(biāo)記模型，但是當(dāng)LD程度足夠大時(shí)，兩者之間沒差別［23］。但是SNP等位基因具有二態(tài)性，其結(jié)果的重復(fù)性較好，且使用起來更方便。

3.2 訓(xùn)練群體

對于訓(xùn)練群體的選擇主要考慮TP的遺傳結(jié)構(gòu)、TP的大小、TP與BP的親緣關(guān)系遠(yuǎn)近。TP的遺傳多樣性越豐富，預(yù)測準(zhǔn)確性越高［24］。由于自交繁殖或者雙親雜交產(chǎn)生后代等因素，植物種群的遺傳基礎(chǔ)較動物狹窄，動物需要的訓(xùn)練群體大于植物；自然群體樣本大于雙親群體。群體結(jié)構(gòu)是影響GS預(yù)測準(zhǔn)確性的一個(gè)重要因素。Isidro等［25］和Giovanny［26］闡述了基因組選擇過程中如何在考慮群體結(jié)構(gòu)的情況下選擇最優(yōu)訓(xùn)練集，包括隨機(jī)抽樣法、基于PCA的相似法、最大決定系數(shù)平均值法、最小預(yù)測誤差方差平均值法、混合法等。結(jié)果表明，不同的作物、不同的性狀、不同的群體結(jié)構(gòu)，最優(yōu)訓(xùn)練集的選擇標(biāo)準(zhǔn)不一樣。另外，TP和BP相關(guān)越強(qiáng)，預(yù)測的準(zhǔn)確性越高。研究表明，對于多親本的小麥單交群體，以下群體預(yù)測的準(zhǔn)確性從高到低依次為TP與BP來源于共同父母本、TP與BP共享雙親之一、TP與BP沒有共同雙親［27］。

3.3 統(tǒng)計(jì)方法

目前常用于GS預(yù)測的模型其準(zhǔn)確性取決于個(gè)體間相關(guān)關(guān)系、分子標(biāo)記效應(yīng)及方差的假設(shè)分布。不同的群體、不同的性狀、不同的模型，其準(zhǔn)確性不同。模擬數(shù)據(jù)研究表明，準(zhǔn)確性BayesB＞BayesA＞RRBLUP［7］。在抗小麥銹病育種中，Bayesian Lasso和RRBLUP比SVM模型表現(xiàn)更好［28］。對于BLUP法，考慮到混合線性模型對具有較大效應(yīng)的標(biāo)記效應(yīng)收縮得厲害，可以將此類標(biāo)記作為固定效應(yīng)，在一定程度上可以提高預(yù)測準(zhǔn)確性。研究發(fā)現(xiàn)，將GWAS分析篩選出來的顯著與性狀相關(guān)的標(biāo)記作為固定效應(yīng)，放入GS模型中可以提高GEBV的準(zhǔn)確性，尤其是GBLUP法［26，29-30］。另外，結(jié)合GWAS結(jié)果提供的信息構(gòu)建標(biāo)記權(quán)重對角矩陣，不同的SNP賦予不同的權(quán)重，并將所有標(biāo)記分為兩組，一組位于已關(guān)聯(lián)到的QTL區(qū)域標(biāo)記，一組為未關(guān)聯(lián)到的標(biāo)記）也可以提高GEBV的準(zhǔn)確性［31］。GS估計(jì)育種值往往只考慮加性效應(yīng)，但是標(biāo)記間可能存在一定的相關(guān)性，存在上位效應(yīng)，并且對于F1群體，還需要考慮到顯性效應(yīng)。當(dāng)非加性遺傳方差存在時(shí)，在模型中如不加以考慮，將會高估加性效應(yīng)。研究表明，當(dāng)顯性方差占表型總方差的比例達(dá)到0.2，包含加性和顯性效應(yīng)的預(yù)測模型顯著優(yōu)于加性模型［32］。GBLUP和傳統(tǒng)的BLUP法分別從基因組和系譜的角度計(jì)算了個(gè)體間的相關(guān)關(guān)系，對于既有系譜關(guān)系又有基因組數(shù)據(jù)的群體，可以考慮將系譜和基因組數(shù)據(jù)相結(jié)合，完善關(guān)系矩陣，提高GEBV的準(zhǔn)確性。從性狀表型的角度考慮，對于那些不符合正態(tài)分布或者離散型性狀，我們還可以考慮廣義混合線性模型用于提高預(yù)測的準(zhǔn)確性。

4 基因組選擇在作物育種中的應(yīng)用

自基因組選擇的概念提出以來，GS方法在動物育種中應(yīng)用越來越廣泛，如小鼠、牛、雞等，尤其是奶牛，在全球各國的奶牛產(chǎn)業(yè)中均得到應(yīng)用［33-36］。近年來，GS在植物育種中也逐漸引起了重視，已相繼開展了多種作物的GS模擬和驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，2007年P(guān)iyasatian等［37］用自交系雜交模擬了選擇效率，結(jié)果表明GS效率高于傳統(tǒng)的MAS。GS在玉米育種中使用最為廣泛，Riedelsheimer等［38］、Zhao等［39］、Guo［40］等在玉米自交、測交、雜交F1、RIL等群體中，使用RRBLUP模型，針對玉米籽粒含水量、產(chǎn)量、一般配合力（General Combining Ability，GCA）、代謝物含量等性狀，對個(gè)體GEBV進(jìn)行了估計(jì)。GS在小麥育種中也有較多的涉獵，如Heffner等［22］的研究表明，在小麥雙親育種群體中，隨著高通量基因型分型技術(shù)的發(fā)展，GS較表型選擇和傳統(tǒng)MAS節(jié)約成本、縮短育種年限；Crossa等［41］對599個(gè)小麥品系產(chǎn)量進(jìn)行GS分析，結(jié)果表明GS比傳統(tǒng)的BLUP預(yù)測能力提高了7.7%～35.7%；Zhao等［42］利用RRBLUP、BayesA、BayesB、BayesC以及BayesCπ方法，考慮加性和顯性效應(yīng)，對90個(gè)小麥雜交種進(jìn)行了GS分析。GS在水稻、大麥、甘蔗等其他作物中也有研究報(bào)道［43-45］。

基因組選擇方法的主要目的是對個(gè)體育種值進(jìn)行準(zhǔn)確的估計(jì)。針對不同的群體，GS還可以用于對所有遺傳變異和遺傳效應(yīng)進(jìn)行檢測和估計(jì)［46］，以及雜種優(yōu)勢的預(yù)測［47］。TP與BP親緣關(guān)系越近，GS預(yù)測準(zhǔn)確性越高。對與TP間隔世代的BP進(jìn)行預(yù)測，GS仍具有一定的預(yù)測力。研究表明，在與BP間隔3代以內(nèi)，GS準(zhǔn)確率每世代下降約5%［7］，3代以后再重新估計(jì)標(biāo)記效應(yīng)。利用GS還可以對個(gè)體的適應(yīng)性及穩(wěn)產(chǎn)性進(jìn)行估計(jì)。農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中對品種的評價(jià)，不僅需要考慮高產(chǎn)性，還需要考慮適應(yīng)性及穩(wěn)產(chǎn)型。GS在作物育種中的應(yīng)用前景廣闊，但其發(fā)展仍處于初級階段，面臨著眾多挑戰(zhàn)，如不同的群體需要選擇不同的模型，基于基因與環(huán)境的互作、群體結(jié)構(gòu)等因素需要改善模型等，這些都需要進(jìn)一步完善?；谝陨峡偨Y(jié)和探索，可以考慮構(gòu)建一個(gè)GS平臺，一方面加強(qiáng)與各單位的合作，收集的豐富的表型和基因型數(shù)據(jù)；另一方面，可以收集已有的QTL信息，改善模型，將其融入GS分析當(dāng)中。GS平臺的目的不僅用于育種值的估計(jì)，還可用作遺傳變異和效應(yīng)估計(jì)、雜種優(yōu)勢預(yù)測、品種評價(jià)。

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