康柏西普聯(lián)合PRP治療視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞繼發(fā)早期新生血管性青光眼

勾健媛，王洪青，王新華，張 璐，祝顯芬

0引言

近年新生血管性青光眼(neovascular glaucoma,NVG)在基層醫(yī)院越發(fā)常見，一方面基層眼科醫(yī)生對NVG認識水平提高，另一方面老齡人口增加，NVG發(fā)病率呈現(xiàn)增加趨勢[1-2]。NVG是繼發(fā)于多種眼部缺血性疾病的一類繼發(fā)性青光眼，有報道稱臨床上由視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(CRVO)繼發(fā)的NVG約占到所有NVG的1/3[3]，CRVO與高血壓有直接相關性。抗VEGF藥物聯(lián)合外濾過手術、玻璃體切除術等治療晚期NVG取得良好效果[4-5]，為了探討CRVO繼發(fā)NVGⅠ、Ⅱ期的有效治療，我們嘗試玻璃體腔注射康柏西普聯(lián)合全視網(wǎng)膜光凝治療CRVO繼發(fā)Ⅰ、Ⅱ期新生血管性青光眼，并取得良好治療效果，現(xiàn)報告如下。

1對象和方法

1.2方法所有入組患者中眼壓高于正常值的患者治療前均給予20%甘露醇250～500mL靜脈滴注維持眼壓正常，并行眼底血管造影檢查，明確眼底病變情況。聯(lián)合治療組患者眼壓降至正常范圍后給予患眼玻璃體腔注射康柏西普0.05mL，并于注射后5d行第一次視網(wǎng)膜光凝治療，在4wk內(nèi)完成全視網(wǎng)膜光凝。單純治療組患者眼壓降至正常范圍后即行第一次視網(wǎng)膜光凝治療，亦于4wk內(nèi)完成全視網(wǎng)膜激光光凝。觀察兩組患者治療前、治療后1wk，1、3、6、9mo的視力、眼壓、虹膜新生血管、房角新生血管的情況，進行統(tǒng)計學分析。

1.2.1虹膜和房角的新生血管的觀察記錄方法將360度虹膜及房角按方位平均分為4個象限，分別為鼻上、鼻下、顳上、顳下四個象限，其中一個象限內(nèi)見到新生血管記為1分，兩個象限內(nèi)見到新生血管記為2分，3個象限內(nèi)見到新生血管記為3分，4個象限內(nèi)見到新生血管記為4分。

1.2.2玻璃體腔注射方法玻璃體腔注藥前，充分告知患者利弊并簽署知情同意書，給予左氧氟沙星眼液點患眼，1滴/次，4次/d，連點3d。注藥當日，手術室按內(nèi)眼手術要求進行準備，常規(guī)消毒鋪巾，鹽酸丙美卡因眼液表面麻醉后，開瞼器開瞼，聚維酮碘點眼90s后0.9%氯化鈉注射液沖洗結膜囊?？蛋匚髌兆詭ё⑸淦魑?.05mL(0.5mg)康柏西普(0.2mL/支，10mg/mL)于顳上方或鼻上方，距角鞏膜緣3.5～4mm處睫狀體平坦部先斜行，再垂直鞏膜面進針并注藥，注射后干棉簽按壓30s，術后粗測視力及眼壓，涂氧氟沙星眼膏后，無菌敷料包蓋至次日。

1.2.3激光方法復方托吡卡胺眼液點患眼充分散瞳，鹽酸丙美卡因眼液行表面麻醉，于裂隙燈下借助于三面鏡或全視網(wǎng)膜鏡，采用LIGHLAS577眼科半導體激光治療儀行全視網(wǎng)膜激光光凝。激光參數(shù)：光斑直徑200～400μm，曝光時間0.2s，能量0.15～0.3W，最初采用較低功率并逐漸加大，視網(wǎng)膜光斑反應強度以Ⅲ級為宜。全視網(wǎng)膜光凝約1000～3000個光斑，兩個光斑間隔為一個光斑直徑。激光避開視盤邊緣及黃斑中心凹外一個視盤直徑之內(nèi)范圍。后極部光斑直徑300μm，黃斑血管弓附近光斑直徑200μm,周邊部光斑直徑400μm。激光術后給予雙氯芬酸鈉眼液點術眼，1滴/次，4次/d，連續(xù)點5d。

統(tǒng)計學分析：采用統(tǒng)計學軟件SPSS16.0進行分析。計量資料采用均數(shù)±標準差表示。采用重復測量數(shù)據(jù)的方差分析，各時間點的組間差異比較采用獨立樣本t檢驗。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2結果

經(jīng)治療后，聯(lián)合治療組的各項指標均出現(xiàn)明顯好轉。兩組不同時間點的房角及虹膜新生血管數(shù)量和眼壓、視力比較，差異有統(tǒng)計學意義(F=154.992、92.519、82.374、30.696，均P<0.001)。在組間差異比較可以看出，聯(lián)合治療組開始治療后各項治療迅速好轉，單純治療組在給予治療后數(shù)據(jù)改善程度不及聯(lián)合治療組，兩組間具有統(tǒng)計學差異(F=50.870、24.265、13.125、11.829，均P<0.001)。從各時間點看，通過獨立樣本t檢驗分析發(fā)現(xiàn)治療前兩組間沒有差異，治療后1wk開始，聯(lián)合治療組虹膜和房角的新生血管數(shù)量少于單純治療組，眼壓明顯下降，視力提高，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。交互作用分析顯示，康柏西普治療和房角新生血管變化具有交互效應(F=35.969、41.507、5.318、17.615，均P<0.001)，即聯(lián)合應用康柏西普對聯(lián)合治療組患者減少新生血管，提高視力和降低眼壓的效果好于單純治療組，見表1～4。

表1 兩組患者治療前后房角新生血管消退情況 分)

表2 兩組患者治療前后虹膜新生血管消退情況 分)

表3 兩組患者治療前后眼壓變化情況

表4 兩組患者治療前后視力變化情況

3討論

CRVO后數(shù)周至數(shù)月即可出現(xiàn)視網(wǎng)膜新生血管及虹膜新生血管導致NVG。NVG發(fā)展隱秘迅速，到晚期無法控制的高眼壓、眼痛，難以用藥物緩解[7]。CRVO視網(wǎng)膜大面積缺血缺氧，致使促血管生成因子(VEGF)大量合成釋放，這些VEGF在眼內(nèi)彌散，從玻璃體腔到眼前房，患眼房水中VEGF濃度可達正常人的40～100倍，快速引起新生血管產(chǎn)生，致前房角和虹膜產(chǎn)生新生血管及纖維結締組織增殖膜，最終阻塞房角引起房水引流不暢[3]，導致眼壓持續(xù)升高，視功能受損，嚴重者失明。亦有研究證實，VEGF水平升高與眼壓有明顯相關性[8]，故降低VEGF阻斷其作用，可能使眼壓降低。近來抗VEGF藥物在NVG治療方面取得一些進展，但多為晚期病例，且需聯(lián)合手術治療[4-5，9]。有報道稱如果能在NVG早期給予有效治療，NVG可以不做手術或僅使用藥物就能維持穩(wěn)定的眼壓[10]。為此我們聯(lián)合醫(yī)院體檢中心及信息科，為高血壓病史15a以上的患者進行眼科檢查，提高CRVO繼發(fā)Ⅰ、Ⅱ期NVG患者的就診率并給予治療。

康柏西普是一種特效抗VEGF藥物，是利用CHO細胞表達系統(tǒng)產(chǎn)生IgG-Fc融合蛋白。核心區(qū)域是全人源化氨基酸序列，比天然單克隆抗體或受體與VEGF結合得更緊密，可以完全跨越視網(wǎng)膜，抑制VEGF誘導的血管內(nèi)皮細胞增殖和血管新生，可以延長藥效維持時間。此外，還可以通過降低血管滲透性及減少新生血管活動，促進NVG虹膜及房角新生血管消退[11]，降低眼壓。雖然康柏西普抑制并消退新生血管作用顯著，但沒能改變視網(wǎng)膜缺氧狀況且藥效維持時間有限，不進行全視網(wǎng)膜光凝新生血管會很快復發(fā)[7]，故CRVO繼發(fā)Ⅰ、Ⅱ期NVG的核心治療仍是要實行全視網(wǎng)膜光凝(PRP)[12]，治療CRVO亦可消退新生血管。PRP通過破壞視網(wǎng)膜赤道部及周邊部耗氧量極大的桿、椎細胞，降低視網(wǎng)膜耗氧量。同時視網(wǎng)膜激光斑瘢痕有利于脈絡膜的氧向視網(wǎng)膜彌散，從而改善視網(wǎng)膜缺氧狀態(tài)[13]。視網(wǎng)膜缺氧得以改善，有效減少VEGF釋放，阻止新生血管生成，且有利于已有新生血管消退，Kwon等[14]指出抗VEGF治療遠期效果需要聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝等治療，故CRVO繼發(fā)Ⅰ、Ⅱ期NVG治療仍須PRP以保證遠期療效，同時治療CRVO消退新生血管，因此PRP治療CRVO繼發(fā)Ⅰ、Ⅱ期NVG并且維持治療效果必不可少。

通過本案觀察我們可以看到，聯(lián)合治療組的各項指標經(jīng)治療后均立即出現(xiàn)好轉，眼壓下降且新生血管減少，視力提高，自治療后1wk即開始較單純治療組出現(xiàn)統(tǒng)計學差異，并持續(xù)維持。觀察9mo未出現(xiàn)需手術治療病例，治療效果好于以往報道[8，15],這與納入病例臨床分期均屬Ⅰ、Ⅱ期且及時復行康柏西普玻璃體腔注射及視網(wǎng)膜光凝治療有關，同時也不排除病例數(shù)尚少的原因。本案經(jīng)治療后視力也出現(xiàn)一定程度的升高，這與康柏西普消退PRP后黃斑水腫及對CRVO治療作用有關，但CRVO患者視功能損傷嚴重，視力提高幅度不大，組中也有視力不提高病例。聯(lián)合治療組在消退新生血管，降低眼壓方面治療效果明顯優(yōu)于單純治療組，且玻璃體腔注射康柏西普聯(lián)合PRP此治療方法易掌握，好操作，適宜廣大基層醫(yī)院開展，能有效減輕疾病發(fā)展到晚期患者的痛苦和經(jīng)濟負擔。同時通過此次研究我們看到為高危人群進行有針對性的眼科體檢，加強對患者的宣教并建立長期觀察隨訪檔案對CRVO繼發(fā)Ⅰ、Ⅱ期NVG的診療非常有幫助，是CRVO繼發(fā)NVG能早期在基層醫(yī)院得到有效控制的前提。

2王麗萍, 李捍民. 康柏西普聯(lián)合多種方法綜合治療新生血管性青光眼. 國際眼科雜志2017；17(2):332-334

6吳敏, 薛黎萍, 和丹, 等. 23G玻璃體切割術聯(lián)合全視網(wǎng)膜光凝和二期Ahmed引流閥植入治療新生血管性青光眼療效探討. 中國實用眼科雜志2015；33(11)：1284-1287