PICU 內(nèi)呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的多重耐藥菌感染病原學(xué)及危險(xiǎn)因素分析

葛榮領(lǐng)，厲洪江

（1.信陽市中心醫(yī)院兒科PICU，河南 信陽464000；2.河南省兒童醫(yī)院風(fēng)濕腎病科，河南 鄭州450018）

呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP）的發(fā)病率居高不下，特別是多重耐藥菌感染所致的難治性VAP 不斷增多,常導(dǎo)致治療棘手、撤機(jī)困難、治療成本及病死率不斷增加。 目前針對(duì)兒童的多重耐藥菌感染VAP的研究比較少，為此，本研究回顧分析了近3 年本院兒童重癥監(jiān)護(hù)病房（PICU）內(nèi)行機(jī)械通氣治療的危重患兒，以期為臨床提供防治措施。 報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 我院PICU 2015 年1 月至2018 年3 月應(yīng)用呼吸機(jī)治療的危重患兒，其中機(jī)械通氣時(shí)間≥48 h 且保存系統(tǒng)住院資料者88 例。合并VAP者設(shè)計(jì)為研究組，未合并VAP 者設(shè)計(jì)為對(duì)照組，研究組患兒37 例，對(duì)照組患兒51 例。

1.2 VAP 的診斷標(biāo)準(zhǔn) 因非肺部感染性病變或原有肺部感染性病變行機(jī)械通氣治療48h 后， ⑴胸部X 線片出現(xiàn)新的浸潤(rùn)陰影[1,2]，伴有肺部增多的濕羅音； ⑵氣道分泌物培養(yǎng)陽性或出現(xiàn)新的病原菌；⑶臨床出現(xiàn)發(fā)熱,外周血白細(xì)胞升高（WBC＞10×109／L）。

1.3 機(jī)械通氣方法 所有患兒均經(jīng)鼻氣管插管，呼吸機(jī)型為西門子Servo-i,維持SPO2在85%以上,Pa O2>8.0 kPa，PaCO2維持4.65~6.67 kPa 之間,采用壓力控制通氣模式過渡至壓力支持通氣或直接撤機(jī)。 無菌操作氣管插管在30s 內(nèi)完成，上機(jī)期間均加強(qiáng)氣道濕化管理、口腔清潔護(hù)理、定期吸痰、定期更換呼吸機(jī)管道。

1.4 標(biāo)本（氣道分泌物）采集方法 機(jī)械通氣48 h后經(jīng)氣管導(dǎo)管用一次性吸痰管吸取下呼吸道分泌物，送我院微生物實(shí)驗(yàn)室行細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)，采用MIC 藥敏試驗(yàn)法,結(jié)果判斷按美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)（CLSI）2016 版標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行[3]。同一患兒在1 周內(nèi)2 次以上培養(yǎng)出相同菌種,則視為同一細(xì)菌菌株。

1.5 單因素（危險(xiǎn)因素）研究方法 采取回顧性分析方法，根據(jù)可能影響VAP 的相關(guān)因素，列出變量9 個(gè)，制定調(diào)查表，再將所有變量進(jìn)一步設(shè)計(jì)為二分 類 變 量：X1:性 別(男，女)，X2:年 齡（≤1 歲，＞1歲），X3:機(jī)械通氣時(shí)間（≤5 天，＞5 天），X4:肺部原發(fā)?。ㄊ?，否）,X5:再插管（是，否）,X6:靜脈免疫球蛋白（IVIG）應(yīng)用(是,否),X7: H2 受體拮抗劑應(yīng)用（是，否）,X8:肺部理療（CPT）應(yīng)用(是，否)，X9:胃管留置時(shí)間（≤5 天，＞5 天）。 調(diào)查表的各項(xiàng)內(nèi)容由專業(yè)人員從病史資料中采集,并確保資料收集的準(zhǔn)確性。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法 對(duì)所收集的資料進(jìn)行單因素卡方檢驗(yàn)分析，對(duì)有意義的單因素再進(jìn)行多因素Binary Logistic 回歸分析并計(jì)算調(diào)整后的優(yōu)勢(shì)比,使用SPS S20.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 VAP 的發(fā)病率 機(jī)械通氣48 小時(shí)以上的患兒88 例, 發(fā)生VAP 的患兒37 例,VAP 的發(fā)病率42.0%，其中死亡8 例（21.6%），放棄8 例（21.6%），好轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)入普通病房或直接出院21 例（56.8%）。

2.2 單因素（危險(xiǎn)因素）分析結(jié)果 各變量進(jìn)行單因素卡方檢驗(yàn)，結(jié)果顯示：X2 年齡、X3 機(jī)械通氣時(shí)間、X4 肺部原發(fā)病、X5 再插管、X6 IVIG 應(yīng)用、X7 H2 受體拮抗劑應(yīng)用等與VAP 有關(guān)（P＜0.05），其中IVIG 應(yīng)用為保護(hù)性因素；X1 性別、X8CPT 應(yīng)用、X9胃管留置時(shí)間在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05），與VAP 無關(guān)。 見表1。

表1 PICU 內(nèi)影響VAP 發(fā)病的單因素分析結(jié)果

2.3 有意義單因素再進(jìn)行多因素Binary Logistic 回歸分析結(jié)果 以是否發(fā)生VAP 為因變量Y，以上6項(xiàng)有意義影響因素為自變量X，進(jìn)行Logistic 回歸分析, 結(jié)果顯示：X3 機(jī)械通氣時(shí)間、X4 肺部原發(fā)病、X5 再插管、X6 IVIG 應(yīng)用為VAP 相關(guān)影響因素(P<0．05)。 見表2。

表2 PICU 內(nèi)影響VAP 發(fā)病的多因素Logistic 回歸分析結(jié)果

2.4 合并VAP 患兒痰培養(yǎng)結(jié)果 37 例患兒共送出痰培養(yǎng)標(biāo)本79 份，檢測(cè)出病原菌43 株，檢出率為54.4%。 其中多重耐藥菌31 株，在檢出菌中的比率達(dá)72.1%，其前5 位分別為：產(chǎn)ESBLs 大腸埃希菌（7 株）、產(chǎn)ESBLs 肺炎克雷伯菌（6 株）、產(chǎn)ESBLs銅綠假單胞菌（6 株）、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（5 株）、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（4 株）。 這些多重耐藥菌以革蘭陰性桿菌為主,符合醫(yī)院感染病原菌的特點(diǎn)，耐甲氧西林葡萄球菌（即MRSA）也不少見。

2.5 多重耐藥菌藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果 多重耐藥菌對(duì)醫(yī)院常用抗菌藥物廣泛產(chǎn)生耐藥。 革蘭陰性桿菌對(duì)亞胺培南未見耐藥，環(huán)丙沙星、阿米卡星也具有較好的抗耐藥性； 革蘭陽性球菌對(duì)萬古霉素未見耐藥，對(duì)利奈唑胺的耐藥率也較低。見表3、表4。

表3 多重耐藥革蘭陰性桿菌對(duì)常用抗菌藥物的耐藥率[株（%）]

表4 多重耐藥革蘭陽性球菌對(duì)常用抗菌藥物的耐藥率[株（%）]

3 討論

有創(chuàng)機(jī)械通氣中VAP 是最常見的并發(fā)癥，據(jù)報(bào)道VAP 在ICU 的發(fā)生率為10%~65%, 病死率13%~55%。本研究顯示2015 年1 月-2018 年3 月,我院PICU 內(nèi)機(jī)械通氣48h 以上的患兒88 例，發(fā)生VAP 的患兒37 例，VAP 的發(fā)生率42.0%， 其中死亡8 例，死亡率21.6%，和國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道一致[4,5]。 導(dǎo)致呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的危險(xiǎn)因素很多，在成人有較多的研究資料,本研究顯示在PICU 內(nèi)：機(jī)械通氣時(shí)間、 肺部原發(fā)疾患、 再插管、IVIG 應(yīng)用為VAP 發(fā)病的相關(guān)影響因素。

VAP 的發(fā)生與機(jī)械通氣時(shí)間長(zhǎng)短有一定的相關(guān)性，長(zhǎng)時(shí)間上機(jī)需要更換呼吸機(jī)管道，更換間隔時(shí)間越長(zhǎng)，管道越容易污染[6]，細(xì)菌菌落的定植將會(huì)不斷的增加，隨著管道內(nèi)氣流及冷凝水流動(dòng)，細(xì)菌轉(zhuǎn)移到氣管導(dǎo)管內(nèi)表面粘附增植并下行感染；然而頻繁更換管道,則污染的冷凝水誤吸入下呼吸道的機(jī)率增大[7]。 另外喉粘膜長(zhǎng)時(shí)間受氣管導(dǎo)管壓迫磨損而感染,在口腔護(hù)理、人工吸痰等操作時(shí)，菌落容易移動(dòng)脫落進(jìn)入下呼吸道而引起感染。 VAP的發(fā)生與有創(chuàng)機(jī)械通氣的時(shí)間成正比,通氣時(shí)間越長(zhǎng)，發(fā)生VAP 的概率越大,有研究報(bào)道[8]，機(jī)械通氣時(shí)間每增加1 天，VAP 發(fā)生的機(jī)率將增加2.3%。

肺部存在原發(fā)疾患是VAP 發(fā)生的另一個(gè)高危因素，肺部疾病是兒科多發(fā)病與常見病，肺部疾患可導(dǎo)致呼吸道粘膜屏障功能受損,肺的順應(yīng)性和自然免疫力下降，導(dǎo)致VAP 高發(fā)；同時(shí)肺部疾患使呼吸系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，易造成痰液淤滯、細(xì)菌寄植而不能及時(shí)隨痰液排出體外導(dǎo)致VAP 發(fā)生； 此外肺部感染性疾患常在上機(jī)前后不規(guī)范應(yīng)用超廣譜抗生素，有研究報(bào)道[9,10]，抗生素特別是第三代頭孢菌素的廣泛應(yīng)用與細(xì)菌產(chǎn)生超廣譜β 內(nèi)酰胺酶有關(guān)系，可誘導(dǎo)耐藥基因突變，并通過耐藥基因元件的轉(zhuǎn)移構(gòu)成多耐藥基因的復(fù)合體,造成多重耐藥菌的產(chǎn)生而誘發(fā)VAP。

再插管也是VAP 相關(guān)危險(xiǎn)因素之一, 這和Bouza 等[11]研究報(bào)道一致，口咽部痰液定植大量條件致病菌[12]，氣管插管是一種侵入性醫(yī)療操作，反復(fù)插管時(shí),口咽部定植菌被導(dǎo)管帶入下氣道的機(jī)率增加,插管后不可避免地導(dǎo)致聲門閉合功能障礙及咳嗽反射功能減弱,口咽分泌物誤吸及菌落沿呼吸道下行轉(zhuǎn)移的可能性增加,細(xì)菌在氣管導(dǎo)管末端大量分泌胞外多糖形成頑固生物被膜的機(jī)會(huì)也增加，導(dǎo)致VAP 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的增高，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，再插管可使VAP 發(fā)生的危險(xiǎn)性增加6 倍。

小兒特別是重癥患兒, 往往存在免疫功能減弱,重癥患兒由于常處于高分解代謝狀態(tài)，營(yíng)養(yǎng)支持不力機(jī)體處于負(fù)氮平衡,肝臟合成球蛋白及白蛋白的功能減弱，體內(nèi)各種免疫球蛋白水平降低，也增加了罹患院內(nèi)感染的風(fēng)險(xiǎn)，VAP 的發(fā)病增多。 本研究顯示，IVIG 的應(yīng)用是一種較好的保護(hù)措施，這和周鷺[13]等研究結(jié)果一致。

本研究顯示, 多重耐藥菌感染在VAP 的病原學(xué)方面情形堪憂，比率高達(dá)72.1%，這些多重耐藥菌以革蘭氏陰性桿菌為主,符合院內(nèi)感染病原菌的分布特點(diǎn)[14,15]，但和成人明顯不同的是，產(chǎn)ESBLs大腸埃希氏菌在兒科重癥監(jiān)護(hù)病房的突出地位越來越明顯,緊隨其后的便是產(chǎn)ESBLs 肺炎克雷伯菌和產(chǎn)ESBLs 銅綠假單胞菌。 究其原因，可能和口咽部定植菌轉(zhuǎn)移有關(guān),住院病人口咽部定植菌以革蘭氏陰性桿菌為主，病情越嚴(yán)重，革蘭陰性桿菌寄生率越高；另外MRSA 感染并不少見，可能與長(zhǎng)期應(yīng)用高效廣譜抗生素有關(guān),抗生素特別是第三代頭孢菌素的廣泛應(yīng)用使敏感菌被殺滅,耐藥的MRSA 菌株則不斷繁殖;廣譜抗生素應(yīng)用與細(xì)菌產(chǎn)生超廣譜β 內(nèi)酰胺酶也有關(guān)，可誘導(dǎo)耐藥基因突變，并通過耐藥基因元件的轉(zhuǎn)移構(gòu)成多耐藥基因復(fù)合體，通過DNA 的復(fù)制在細(xì)菌間傳遞，造成多重耐藥菌在VAP 中蔓延。 因此合理應(yīng)用抗生素尤其是廣譜抗生素對(duì)防止多重耐藥菌VAP 的發(fā)生至關(guān)重要。 本研究顯示對(duì)產(chǎn)ESBLs 革蘭陰性桿菌敏感的藥物為亞胺培南、環(huán)丙沙星和阿米卡星；對(duì)MRSA 菌敏感的是萬古霉素及利奈唑胺,其余大部分抗生素均耐藥。 然而環(huán)丙沙星和丁胺卡那因軟骨損害及耳毒性在兒科應(yīng)用受限，所以耐藥率較低，而且近年來多種菌種對(duì)萬古霉素、 亞胺培南的耐藥性正在增加，故此兒科多重耐藥菌的抗感染治療前景堪憂。

VAP 發(fā)病的危險(xiǎn)因素在兒科與成人的研究可能不同, 不同單位的研究資料所得VAP 病原菌菌群分布也有一定的差異,針對(duì)危險(xiǎn)因素制定相應(yīng)干預(yù)措施, 并根據(jù)本地難治性VAP 病原菌的分布及耐藥情況合理應(yīng)用抗生素，具有一定的指導(dǎo)意義。