重復(fù)經(jīng)顱磁刺激輔助干預(yù)發(fā)育遲緩兒童臨床療效觀察

何金華， 周洪濤， 魏選東， 袁麗平， 劉華， 覃蓉， 張玲， 熊裕娟， 劉超宇， 尹水貴

全面性發(fā)育遲緩指年齡小于5歲的兒童社會適應(yīng)性、粗大運動、精細(xì)運動、語言及個人社交5個發(fā)育能區(qū)中的2個或2個以上發(fā)育能區(qū)顯著落后于同齡正常發(fā)育水平[1]。全面性發(fā)育遲患兒年齡小，腦的發(fā)育尚未完成，處于迅速發(fā)育時期，具有較強的可塑性和代償能力，早期積極康復(fù)治療能明顯改善兒童腦的功能，促進腦的功能重建，尤其是嬰幼兒[2-3]。對于到了學(xué)齡前期如果得不到積極針對性有效康復(fù)，那么到了學(xué)齡期康復(fù)療效非常有限，最終導(dǎo)致智力殘疾、語言障礙及社會交往障礙等，故對于錯過嬰幼兒早期康復(fù)干預(yù)學(xué)齡前期兒童，積極探索和尋找針對性有效康復(fù)治療是目前兒童康復(fù)熱門話題之一。

近年來，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)治療在成人各種原因引起的抑郁癥及認(rèn)知障礙得到廣泛應(yīng)用，在兒童腦癱及語言發(fā)育遲緩等疾病也有個別報道[4]，但是在學(xué)齡前期全面性發(fā)育遲緩患兒的認(rèn)知發(fā)育障礙方面應(yīng)用臨床報道甚少。本研究將rTMS治療學(xué)齡前期全面性發(fā)育遲緩，觀察其臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2018年10月至2019年12月于我院康復(fù)科進行康復(fù)治療的診斷全面性發(fā)育遲緩患兒82例，根據(jù)患兒是否配合及家屬是否接受rTMS治療分為觀察組45例和對照組37例。觀察組中男28例，女17例；年齡3.0～5.0歲，平均(3.68±0.55)歲；病情輕度27例，中度12例，重度6例。對照組中男25例，女12例；年齡3.1～5.0歲，平均年齡(3.96±0.57)歲；病情輕度22例，中度11例，重度4例。兩組患兒在年齡、性別及病情輕重程度方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《美國精神疾病診斷手冊第5版(DSM-V)》中全面性發(fā)育遲緩的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合全面性發(fā)育遲緩的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡3～5歲；(3)從無癲癇及腦電圖檢查尖波、尖慢波、棘波等癇性波；(4)家屬積極配合及堅持完成治療療程，并簽署知情同意書；(5)本研究符合人臨床研究相關(guān)倫理學(xué)要求，通過我院倫理委員會審查。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)染色體疾病、遺傳代謝病、先天性甲狀腺功能低下、原因不明且病情進行性加重及孤獨癥譜系障礙或周圍神經(jīng)及骨骼肌肉疾病等；(2)伴隨有視覺、聽覺及運動障礙者；(3)體內(nèi)有金屬植入物或助聽器者及急性感染性疾病。

1.5 臨床評定方法 兩組患兒治療前及治療3個月后均進行Gesell發(fā)育量表及S-S語言發(fā)育遲緩評估。(1)Gesell發(fā)育量表(Gesell development scale)：采用Gesell發(fā)育量表進行評估入選患兒的適應(yīng)性、精細(xì)動作、粗大運動、語言及個人社交能力，以發(fā)育商(development queteint，DQ)作為發(fā)育程度的評估標(biāo)準(zhǔn)；DQ≤75分為智力缺陷，55～<75分為輕度缺陷，40～<55分為中度缺陷，25～<40分為重度缺陷，<25分為極重度缺陷。(2)漢語版S-S(sign-significance relation)語言發(fā)育評定：采用中國康復(fù)研究中心按照漢語的語言特點和文化習(xí)慣S-S評定進行入選患兒語言發(fā)育評定，將語言發(fā)育分為5個階段：階段1：事物、事態(tài)理解困難階段；階段2：事物基本概念，階段2-1：事物功能操作；階段2-2：匹配，階段2-3：選擇；階段3：事物符號，階段3-1：手勢符號，階段3-2：言語符號；階段4：組句，階段4-1：兩詞句，階段4-2：三詞句；階段5：能夠理解三詞句表現(xiàn)事態(tài)，但是與階段4-2三詞句不同的是所表現(xiàn)的情況可逆，階段5-1為主動語態(tài)，階段5-2為被動語態(tài)。將檢查結(jié)果顯示的階段與實際年齡語言水平階段進行比較，如低于相應(yīng)階段，可診斷為語言發(fā)育遲緩。

1.6 治療方法

1.6.1 對照組早期康復(fù)干預(yù)方法 (1)運動訓(xùn)練：根據(jù)患兒運動發(fā)育水平、運動姿勢及模式，進行坐、站、走、爬、跑、跳、單腿站立以及軀干核心力量、平衡及協(xié)調(diào)能力訓(xùn)練，改善粗大運動能力，每周5次，每次20～30 min，每個療程1個月，共3個月。(2)豐富的感覺統(tǒng)合訓(xùn)練：在運動訓(xùn)練的基礎(chǔ)上進行各種前庭感覺及本體感覺統(tǒng)合訓(xùn)練，促進運動平衡及協(xié)調(diào)能力發(fā)育，如蕩秋千、滑滑梯、鉆時光隧道、蹦床等，每周5次，每次20～30 min，每個療程1個月，共3個月。(3)認(rèn)知及語言發(fā)育訓(xùn)練：根據(jù)患兒認(rèn)知及語言發(fā)育水平，設(shè)計訓(xùn)練計劃和內(nèi)容，如在情境中的模仿、指認(rèn)，幼兒強調(diào)在游戲進行簡單事物理解、模仿、表達及操作能力訓(xùn)練，提高認(rèn)知能力及語言表達能力，同時加強記憶力、注意力、定向力及日常生活能力訓(xùn)練，每周3次，每個療程1個月，共3個月。(4)家庭訓(xùn)練：患兒在治療期間，醫(yī)務(wù)人員根據(jù)患兒發(fā)育情況，針對性指導(dǎo)和培訓(xùn)家長在家庭日常生活中和社會交往引導(dǎo)患兒進行訓(xùn)練，以游戲互動形式引導(dǎo)患兒參與人際交往，游戲中感覺統(tǒng)合訓(xùn)練、模仿訓(xùn)練、指認(rèn)訓(xùn)練、理解、表達及豐富詞匯量訓(xùn)練，加強日常生活訓(xùn)練，如進食、飲水、配合或單獨完成穿脫簡單衣襪及如廁等。根據(jù)患兒進步情況循序漸進，提高患兒認(rèn)知、語言及日常生活能力。

1.6.2 觀察組早期康復(fù)干預(yù)方法 觀察組在對照組基礎(chǔ)上進行rTMS治療。采用YRD CCY-Ⅱ型重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療儀(武漢依瑞德醫(yī)療設(shè)備新技術(shù)有限公司)，帶磁刺激運動誘發(fā)電位功能，刺激線圈為Y100圓形液體內(nèi)冷型。患兒取端坐位，佩戴多部位顱磁刺激治療帽進行定位，將圓形刺激線圈水平放置于左側(cè)背外側(cè)前額葉區(qū)，刺激強度為80%靜止運動閾值，刺激頻率1 Hz，刺激時間10 s，刺激個數(shù)10個，間隔時間3 s，重復(fù)次數(shù)92次，每次治療時間20 min，每日1次，每周6次，10次為1個療程，1個療程完成后休息10 d后再行第2個療程，共6個療程。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn) (1)Gesell發(fā)育量表療效判定標(biāo)準(zhǔn)[6]：①治愈：每個能區(qū)DQ≥85；②顯效：分?jǐn)?shù)提高15分(提高一個級別)；③有效：分?jǐn)?shù)提高6～14分；④無效：分?jǐn)?shù)提高<6分，或分?jǐn)?shù)降低。(2)S-S語言發(fā)育遲緩評估療效判定標(biāo)準(zhǔn)[7]：①顯效：在原有基礎(chǔ)上提高2個階段；②有效：在原有基礎(chǔ)上提高1個階段；③無效：提高不到1個階段或無變化或語言能力繼續(xù)倒退。為便于統(tǒng)計處理，本研究中根據(jù)S-S語言發(fā)育評估系統(tǒng)得到的判定結(jié)果進行資料轉(zhuǎn)換，階段1∶1分，階段2-1：2分，階段2-2：3分，階段3-1:4分，階段3-2:5分，階段3-3：6分，階段4-1:7分，階段4-2:8分，階段5-1:9分，階段5-2:10分。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計處理，兩組獨立樣本計量資料采用t檢驗，觀察組治療前后計量資料采用配對t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒治療前后Gesell發(fā)育量表及S-S語言發(fā)育評分比較 見表1。

表1 兩組患兒治療前后Gesell發(fā)育量表及S-S語言發(fā)育評分比較

表1結(jié)果表明，兩組患兒治療后Gesell適應(yīng)性、精細(xì)動作、語言、社交各能區(qū)評分及S-S語言發(fā)育評分均較治療前提高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療后觀察組Gesell適應(yīng)性、精細(xì)動作、語言、社交各能區(qū)評分及S-S語言發(fā)育評分明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 兩組患兒治療臨床總有效率比較 兩組患兒在臨床療效觀察方面均無達到治愈標(biāo)準(zhǔn)患兒，觀察組治療總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3 觀察組不同程度及年齡階段的有效率比較 見表3。

表2 兩組患兒治療臨床總有效率比較[n(%)]

表3 觀察組不同程度及年齡階段的有效率比較[n(%)]

表3結(jié)果表明，觀察組輕度發(fā)育遲緩患兒Gesell發(fā)育量表評估及S-S語言發(fā)育遲緩評估的臨床總有效率顯著高于中重度患兒，3～4歲Gesell發(fā)育量表評估及S-S語言發(fā)育遲緩評估的臨床總有效率顯著高于4.1～5歲患兒，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

全面性發(fā)育遲緩是兒童神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病之一[8]，診斷為全面性發(fā)育遲緩兒童是暫時性，隨著年齡增長和康復(fù)干預(yù)的介入，大部分兒童發(fā)育指標(biāo)和能力逐漸回歸正常兒童發(fā)育水平或軌跡上來，并非一程不變，故需要定期隨訪、觀察、檢查及評估，一部分未經(jīng)干預(yù)或干預(yù)效果不理想以及重度全面性發(fā)育遲緩兒童到5歲以上進行標(biāo)準(zhǔn)智力及社會適應(yīng)行為測試結(jié)果異常，其結(jié)局診斷為智力障礙或智力殘疾，主要表現(xiàn)為學(xué)習(xí)能力低下、語言表達障礙、日常生活能力低下，如果伴有運動障礙明顯，則最終伴有腦性癱瘓。

rTMS是一種無創(chuàng)、無痛非侵入性刺激大腦皮層神經(jīng)元的方法，操作簡便，安全可靠。rTMS治療技術(shù)通過引起生物學(xué)效應(yīng),能夠影響局部及有功能聯(lián)系的遠隔皮質(zhì)功能，實現(xiàn)皮質(zhì)功能區(qū)域性重建；這種生物學(xué)效應(yīng)在即使刺激停止后，仍持續(xù)存在一段時間，影響腦皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)重塑，認(rèn)為可作為促進認(rèn)知功能恢復(fù)的治療模式[9]。rTMS改善認(rèn)知研究方面通過降低突觸傳導(dǎo)閾值，重建新的突觸聯(lián)系，形成新的突觸傳導(dǎo)通路及網(wǎng)絡(luò)，改善神經(jīng)通路傳導(dǎo)能力，促進神經(jīng)受體表達及多巴胺、乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)釋放，提高神經(jīng)突觸傳遞，調(diào)節(jié)和改善神經(jīng)功能[10]。研究表明，低頻(<1 Hz)rTMS抑制大腦皮質(zhì)興奮性，高頻率(≥1 Hz)rTMS促進大腦皮質(zhì)的興奮性[11]。不同頻率rTMS均能改善認(rèn)知能及語言能力[12-14]。

由于患兒年齡小，配合程度欠佳，rTMS刺激部位精確定位難度大以及持續(xù)刺激穩(wěn)定性偏差，故既往應(yīng)用于兒童腦功能障礙相關(guān)疾病的康復(fù)甚少。近年隨著rTMS技術(shù)發(fā)展，多部位經(jīng)顱磁刺激治療帽在康復(fù)臨床應(yīng)用，rTMS逐漸應(yīng)用兒童，并取得一定臨床療效，如rTMS能改善精神發(fā)育遲緩患兒語言表達能力，促進語言能力發(fā)育[15]，糾正腦癱兒童的運動姿勢，促進運動能力發(fā)育及語言表達能力[16]。

左側(cè)額葉背外側(cè)區(qū)為腦功能中認(rèn)知功能關(guān)鍵區(qū)域，與大腦語言、運動等許多區(qū)域有密切聯(lián)系，包括額葉皮質(zhì)下，刺激該區(qū)可提高認(rèn)知功能[17]。研究表明，不同頻率rTMS刺激左側(cè)背外側(cè)前額葉區(qū)能明顯改善成人腦外傷及腦血管等疾病引起的認(rèn)知障礙[14，18]。

本研究采用1 Hz高頻率rTMS刺激學(xué)齡前兒童左側(cè)背外側(cè)前額葉區(qū)治療3個月后，結(jié)果患兒Gesell發(fā)育量表的適應(yīng)性、精細(xì)動作、語言及社交行為和S-S語言發(fā)育評分得到明顯提高(P<0.05)，而且明顯高于對照組，提示rTMS不僅能改善全面性發(fā)育遲緩患兒的認(rèn)知能力，還能提高其語言理解、表達能力，患兒精細(xì)動作的提高以及語言理解過程中操作能力得到改善，與文獻報道相符。在臨床療效方面，觀察組的Gesell各能區(qū)及S-S語言改善評估的有效明顯好于對照組(P<0.05)，進一步支持rTMS能改善全面性發(fā)育遲緩兒童認(rèn)知及語言能力。本研究對觀察組不同程度和年齡階段兒童Gesell及S-S語言評分的臨床療效進行對比研究，結(jié)果提示輕度兒童的臨床療效明顯，而對重度兒童療效不明顯，3～4歲有效率高于4.1～5歲，均提示rTMS干預(yù)全面性發(fā)育遲緩兒童，發(fā)育障礙程度越輕，年齡越小療效越明顯，病情越重，年齡越大，療效越差。

總之，本研究顯示rTMS可作為干預(yù)面性發(fā)育遲緩患兒認(rèn)知及語言能力的安全有效方法之一，但是該課題研究觀察時間為3個月，后期療效需要進一步隨訪和觀察其遠期療效；課題研究對象為3～5歲學(xué)齡前期兒童，對于0～3歲嬰幼兒療效及安全性需要進一步探索，為課題后期研究重點。